ACTEMRA

 



ACTEMRA 400mg/20ml Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Boîte de 1 flacon de 20 ml
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Tocilizumab

ACTEMRA 80mg/4ml Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Boîte de 1 flacon de 10 ml
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Tocilizumab

ACTEMRA 200mg/10ml Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Boîte de 1 flacon de 20 ml
Princeps : Oui
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Tocilizumab

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

RoActemra est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques. RoActemra peut être utilisé en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX.

Posologie ROACTEMRA 20 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 4 ml

Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR ou de l'AJIs. La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra.

Patients atteints de PR

Posologie

La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines.

Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Des posologies supérieures à 1,2 g n'ont pas été évaluées dans les études cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

• Anomalies des enzymes hépatiques

 

Valeur des ALAT / ASAT

Conduite à tenir

> 1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN).

Modifier la dose du MTX associé, si approprié

 

En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie de RoActemra à 4 mg/kg ou interrompre RoActemra jusqu'à la normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT)

 

Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction de l'état clinique

> 3 à 5 x LSN

(confirmée par des dosages répétés, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN

 

En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par RoActemra

> 5 x LSN

Arrêter le traitement par RoActemra

 

• Diminution du nombre de neutrophiles

L'instauration du traitement par RoActemra n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106/l.

Nombre de neutrophiles (cellules x 106/l)

Conduite à tenir

> 1000

Maintenir la dose recommandée

500 < neutrophiles < 1000

Interrompre le traitement par RoActemra

 

Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/l, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet

< 500

Arrêter le traitement par RoActemra

• Diminution du nombre de plaquettes

Numération plaquettaire (cellules/µl)

Conduite à tenir

50 000 < plaquettes < 100 000

Interrompre le traitement par RoActemra

 

Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µl, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet

< 50 000

Arrêter le traitement par RoActemra

 

Populations spéciales

Population pédiatrique :

Patients atteints d'AJIs :

La tolérance et l'efficacité de RoActemra n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.

La posologie recommandée est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque administration. La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps.

Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d'AJIs en cas d'anomalies des paramètres biologiques, se reporter aux tableaux ci-dessous. En cas de nécessité, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou le traitement arrêté et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres biologiques dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas des patients.

• Anomalies des enzymes hépatiques

Valeur des ALAT/ASAT

Conduite à tenir

> 1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN).

Modifier la dose du MTX associé, si approprié

 

En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre RoActemra jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT

> 3 à 5 x LSN

Modifier la dose du MTX associé, si approprié

 

Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN

> 5 x LSN

Arrêter le traitement par RoActemra

 

Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas des patients

• Diminution du nombre de neutrophiles

Nombre de neutrophiles

(cellules x 106/l)

Conduite à tenir

> 1000

Maintenir la dose recommandée

500 < neutrophiles

< 1000

Interrompre le traitement par RoActemra

 

Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/l, réinstaurer le traitement par RoActemra

< 500

Arrêter le traitement par RoActemra

 

Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas des patients

• Diminution du nombre de plaquettes

Numération plaquettaire

(cellules /µl)

Conduite à tenir

50 000 < plaquettes < 100 000

Modifier la dose du MTX associé, si approprié Interrompre le traitement par RoActemra

 

Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µl, réinstaurer le traitement par RoActemra

< 50 000

Arrêter le traitement par RoActemra

 

Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas des patients

La réduction de la dose de tocilizumab en raison d'anomalies des paramètres biologiques n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'AJIs.

Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 6 semaines suivant l'instauration du traitement par RoActemra. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucune amélioration dans ce laps de temps.

Patients âgés : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée.

Insuffisance hépatique : RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être proposée.

Méthode d'administration

Après dilution, RoActemra doit être administré par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure chez les patients atteints de PR et d'AJIs.

Patients atteints de PR et patients atteints d'AJIs ≥ 30 kg

RoActemra doit être dilué pour atteindre un volume final de 100 ml à l'aide d'une solution de chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/ml (0,9 %) en respectant les règles d'asepsie.

Pour plus d'informations sur la dilution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Patients atteints d'AJIs < 30 kg

RoActemra doit être dilué pour atteindre un volume final de 50 ml à l'aide d'une solution de chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/ml (0,9 %) en respectant les règles d'asepsie.

Pour plus d'informations sur la dilution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination


Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Infections sévères ou actives (voire rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)


Effets indésirables Roactemra

Patients atteints de PR

La tolérance du tocilizumab a été analysée au cours de 4 études contrôlées versus placebo (études II, III, IV et V), d'une étude contrôlée versus MTX (étude I) et de leur phase d'extension (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La phase contrôlée en double-aveugle a duré 6 mois dans quatre études (études I, III, IV, V) et jusqu'à 2 ans dans une étude (étude II). Au cours des études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 4 mg/kg en association avec le MTX, 1 870 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD, et 288 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en monothérapie.

La population exposée à long terme inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose de tocilizumab aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d'extension en ouvert des études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 1222 pendant 3 ans.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (c'est-à-dire survenus chez ≥ 5 % des patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD) ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.

Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 1 par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Résumé des effets indésirables survenus chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX ou un autre DMARD pendant la phase contrôlée en double-aveugle.

Système organe classe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infections des voies respiratoires supérieures

Cellulite, pneumonie, herpès labial, zona

Diverticulite

Affections gastro-intestinales

 

Douleur abdominale, ulcération buccale, gastrite

Stomatite, ulcère gastrique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Rash, prurit, urticaire

 

Affections du système nerveux

 

Céphalées, sensations vertigineuses

 

Investigations

 

Augmentation des transaminases hépatiques, prise de poids, augmentation de la bilirubine totale*

 

Affections vasculaires

 

Hypertension

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Leucopénie, neutropénie

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercholestérolémie*

 

Hypertriglycéridémie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Œdème périphérique,

réactions

d'hypersensibilité

 

Affections oculaires

 

Conjonctivite

 

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

 

Toux, dyspnée

 

Troubles rénaux

   

Néphrolithiase

Troubles endocriniens

   

Hypothyroïdisme

*Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous).

Infections

Au cours des six mois des études contrôlées, le taux global d'infections rapportées avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population exposée à long terme, le taux d'infections global avec RoActemra a été de 108 événements pour 100 patients-années.

Au cours des six mois des études cliniques contrôlées, le taux d'infections graves avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l'étude en monothérapie, le taux d'infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de 1,5 événement pour 100 patients-années dans le groupe MTX.

Dans la population exposée à long terme, le taux global d'infections graves (bactériennes, virales et fongiques) a été de 4,7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont certaines d'issue fatale, ont été les suivantes : tuberculose active pouvant se présenter sous forme pulmonaire ou extrapulmonaire, infections pulmonaires invasives, dont candidose, aspergillose, coccidioidomycose et pneumocystose (pneumocystis jirovecii), pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés.

Perforation Gastro-intestinale

Pendant les six mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab. Dans la population exposée à long terme, le taux global de perforation gastro-intestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients-année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous tocilizumab ont été principalement rapportés comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-intestinale basse, fistule et abcès.

Réactions liées à la perfusion

Au cours des six mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés chez 6,9 % des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1 % des patients dans le groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été principalement des épisodes d'hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant la fin d'une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements n'ont pas entraîné de modifications du traitement.

Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 6 patients sur 3 778, soit 0,2 %) a été plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu'avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives associées à tocilizumab et nécessitant l'interruption du traitement ont été rapportées chez un total de 13 patients sur 3 778 (soit 0,3 %) traités par tocilizumab au cours des études cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une réaction anaphylactique d'évolution fatale a été rapportée lors d'un traitement par tocilizumab, après sa mise sur le marché (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Immunogénicité

La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des études cliniques contrôlées à six mois. Quarante-six patients (1,6 %) ont développé des anticorps anti-tocilizumab, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d'hypersensibilité médicalement significative ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 5 d'entre eux. Trente patients (1,1 %) ont développé des anticorps neutralisants.

Anomalies hématologiques

Neutrophiles

Au cours des six mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 000 x 106/l a été observée chez 3,4 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD. Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 106/l ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des diminutions inférieures à 500 x 106/l ont été rapportées chez 0,3 % des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie. Il n'est pas clairement établi que les infections soient reliées à la neutropénie.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les six mois des études cliniques contrôlées.

Plaquettes

Au cours des six mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire inférieure à 100 000 /ul a été mise en évidence chez 1,7 % des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 1 % des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions sont survenues sans événements hémorragiques associés.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les six mois des études cliniques contrôlées.

De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.

Augmentation des transaminases hépatiques

Au cours des six mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo plus DMARD.

L'adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au tocilizumab en monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT > 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant tocilizumab en monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu définitivement le traitement par tocilizumab. Ces augmentations n'ont pas été associées à une élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, ni à des signes cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la limite supérieure de la normale, chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. 5,8 % des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4 % des patients une augmentation > 2 x LSN.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de l'élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les six mois des études cliniques contrôlées.

Paramètres lipidiques

Au cours de la phase contrôlée de six mois des études cliniques, des élévations des paramètres lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été rapportées fréquemment. Lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total ≥ 6,2 mmol/ l, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol ≥ 4,1 mmol/ l. Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de l'élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les six mois des études cliniques contrôlées.

Affections malignes

Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des affections malignes après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.

Patients atteints d'AJIs

La tolérance du tocilizumab dans l'AJIs a été étudiée chez 112 patients âgés de 2 à 17 ans. Dans la phase contrôlée en double aveugle de 12 semaines, 75 patients ont reçu un traitement par tocilizumab (8 mg/kg ou 12 mg/kg en fonction du poids). Les patients ont été traités dans la phase d'extension en ouvert en cours, après ces 12 semaines ou lors de la mise sous tocilizumab des patients du groupe placebo en raison d'une aggravation de leur maladie.

En général, le profil des effets indésirables chez les patients atteints d'AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR, voir rubrique Effets indésirables.

Infections

Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, le taux global d'infections a été de 344,7 pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de 287,0 pour 100 patients-années dans le groupe placebo. Pendant la phase d'extension en ouvert en cours (partie II), le taux global d'infections est resté similaire, à 306,6 pour 100 patients-années.

Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, le taux d'infections graves a été de 11,5 pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab. À un an, pendant la phase d'extension en ouvert en cours, le taux global d'infections graves est resté stable à 11,3 pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées ont été similaires à celles observées chez les patients atteints de PR, auxquelles s'ajoutent la varicelle et l'otite moyenne.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion sont définies comme l'ensemble des événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, 4 % des patients du groupe tocilizumab ont présenté des événements au cours de la perfusion. Un événement (oedème de Quincke) a été considéré comme grave et engageant le pronostic vital, et le patient a arrêté le traitement à l'étude.

Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, 16 % des patients du groupe tocilizumab et 5,4 % des patients du groupe placebo ont présenté un événement dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans le groupe tocilizumab, les événements observés ont été notamment les suivants : rash, urticaire, diarrhée, gêne épigastrique, arthralgie et céphalées. L'un de ces événements, l'urticaire, a été considéré comme grave.

Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives associées au tocilizumab et nécessitant l'arrêt du traitement ont été rapportées chez 1 patient sur 112 (< 1 %) traités par tocilizumab pendant la phase contrôlée et la phase d'extension en ouvert de l'essai clinique.

Immunogénicité

La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez l'ensemble des 112 patients à l'inclusion. Deux patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs, dont l'un a présenté une réaction d'hypersensibilité ayant entraîné sa sortie de l'étude. L'incidence de formation d'anticorps anti-tocilizumab pourrait être sous-estimée, en raison de l'interférence du tocilizumab avec le dosage des anticorps et de la concentration plus élevée de médicament observée chez l'enfant par rapport à l'adulte.

Neutrophiles

La surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 x 106/l chez 7 % des patients du groupe tocilizumab et aucune diminution dans le groupe placebo.

Pendant la phase d'extension en ouvert en cours, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 x 106/l a été observée chez 15 % des patients du groupe tocilizumab. Aucune relation n'a été établie entre la diminution des neutrophiles en dessous de 1 000 x 106/l et la survenue d'infections graves.

Plaquettes

La surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines a montré une diminution de la numération plaquettaire en dessous de 100 000/µl chez 3 % des patients du groupe placebo et 1 % du groupe tocilizumab.

Pendant la phase d'extension en ouvert en cours, une diminution de la numération plaquettaire en dessous de 100 000/µl a été mise en évidence chez 3 % des patients du groupe tocilizumab, sans événements hémorragiques associés.

Augmentation des transaminases hépatiques

Pendant la surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines, des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN ont été observées chez respectivement 5 % et 3 % des patients du groupe tocilizumab, aucune dans le groupe placebo.

Pendant la phase d'extension en ouvert en cours, des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN ont été observées chez respectivement 12 % et 4 % des patients du groupe tocilizumab.

Immunoglobulines G

Les taux d'IgG diminuent au cours du traitement. Une diminution jusqu'à la limite inférieure de la normale a été observée chez 15 patients à un moment donné de l'étude.

Paramètres lipidiques

Pendant la surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines, des élévations du cholestérol total > 1,5 x LSN à 2 x LSN sont survenues chez 1,5 % des patients du groupe tocilizumab et aucune dans le groupe placebo. Des élévations du LDL-cholestérol > 1,5 x LSN à 2 x LSN sont survenues chez 1,9 % des patients du groupe tocilizumab, aucune dans le groupe placebo

Pendant la phase d'extension en ouvert en cours, le mode et l'incidence de l'élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires aux données de la phase contrôlée de 12 semaines.

 

Précautions d'emploi

Infections

Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique Effets indésirablesEffets indésirables). Le traitement par RoActemra ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique Contre-indications). Si un patient développe une infection grave, l'administration de RoActemra doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique Effets indésirables). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant d'utiliser RoActemra chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète) prédisposant aux infections.

Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques pour une PR modérée à sévère ou une AJIs, dans la mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Il faut informer les patients (qui incluent de jeunes enfants atteints d'AJIs qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) et les parents/tuteurs des enfants atteints d'AJIs, qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié.

Tuberculose

Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être effectué chez les patients atteints de PR et d'AJIs avant de commencer un traitement par RoActemra. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration du traitement par RoActemra.

Réactivation virale

Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant ou ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus.

Complications de diverticulite

Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu fréquemment avec RoActemra chez les patients atteints de PR (voir rubrique Effets indésirables). RoActemra doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec une perfusion de RoActemra (voir rubrique Effets indésirables). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité lors des perfusions précédentes, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Un traitement adapté doit pouvoir être mis en oeuvre immédiatement, en cas de survenue d'une réaction anaphylactique au cours du traitement par RoActemra. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de RoActemra doit être immédiatement arrêtée et le traitement par RoActemra doit être définitivement arrêté.

Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique

Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises lorsqu'un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Augmentation des transaminases hépatiques

Au cours des études cliniques, des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra, sans atteintes hépatiques (voir rubrique Effets indésirables). Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique notamment la bilirubine doivent être envisagés.

L'instauration d'un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé.

Chez les patients atteints de PR, les ALAT et ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, voir rubrique Posologie et mode d'administration. En cas d'augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, confirmées par des dosages répétés, le traitement par RoActemra doit être interrompu.

Chez les patients atteints d'AJIs, les ALAT et ASAT doivent être contrôlées lors de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Anomalies hématologiques

Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubriqueEffets indésirables). Le risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF

L'instauration du traitement par RoActemra n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 0 00 x 106/l. L'instauration d'un traitement par RoActemra doit être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes (< 100 000/µl). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 106/l ou un nombre de plaquettes < 50 000/µl.

Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.

Chez les patients atteins de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes, voir rubriquePosologie et mode d'administration.

Chez les patients atteints d'AJIs, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés lors de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Paramètres lipidiques

Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir rubrique Effets indésirables). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par hypolipémiant.

Chez les patients atteints d'AJIs et de PR, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies.

Affections neurologiques

Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement inconnu.

Affections malignes

Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection maligne.

Vaccinations

Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d'AJIs, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par RoActemra. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement par RoActemra doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs.

Risque cardio-vasculaire

Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires, et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur.

Association avec les anti-TNF

Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d'autres traitements biologiques chez les patients atteints de PR ou d'AJIs. L'utilisation de RoActemra n'est pas recommandée avec d'autres agents biologiques.

Sodium

Ce médicament contient 1,17 mmol (ou 26,55 mg) de sodium par dose maximale de 1 200 mg. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Les doses inférieures à 1025 mg de ce médicament contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c'est-à-dire qu'elles sont essentiellement « sans sodium ».

Patients atteints d'AJIs

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques, le tocilizumab n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif


Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg/kg de tocilizumab en association avec du MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX.

L'analyse pharmacocinétique de population n'a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab.

L'expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l'IL-6, qui stimulent l'inflammation chronique. Par conséquent, l'expression des isoenzymes du CYP 450 peut être restaurée lors de la mise en place d'un traitement entraînant une inhibition puissante des cytokines, comme tocilizumab.

Des études in vitro menées sur des cultures d'hépatocytes humains ont mis en évidence que l'IL-6 entraînait une réduction de l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Tocilizumab normalise l'expression de ces isoenzymes.

Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP 3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l'administration d'une dose unique de tocilizumab. Ces concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez des sujets sains.

Lors de l'instauration ou lors de l'interruption d'un traitement par tocilizumab, les patients recevant des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, l'atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de maintenir l'effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d'élimination relativement longue (t1/2), l'effet du tocilizumab sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement


Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tocilizumab chez la femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et foetale à des doses élevées (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt.

RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du tocilizumab dans le lait n'a pas été étudié chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement ou la poursuite ou l'interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt de RoActemra pour la mère


Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, des sensations vertigineuses ayant été fréquemment rapportées, les patients présentant de telles sensations doivent être avertis de ne pas conduire ni d'utiliser de machines tant que ces sensations n'ont pas disparu

Comment ça marche ?

Patients atteints de PR
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 1 793 patients atteints de PR traités par une perfusion d'une durée d'une heure de tocilizumab aux posologies de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines.

Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues ± SD) sont valables pour une dose de 8 mg/kg de tocilizumab administrée toutes les 4 semaines : à l'état d'équilibre l'AUC = 35 000 ± 15 500 hµg/ml, la C min = 9,74 ± 10,5 µg/ml et la C max = 183 ± 85,6 µg/ml. Les ratios d'accumulation pour l'AUC et la C max ont été faibles, respectivement de 1,22 et 1,06. Le ratio d'accumulation a été supérieur pour la C min(2,35), ce qui était attendu compte tenu de la contribution de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L'état d'équilibre a été atteint après la première administration pour la C max , et après 8 et 20 semaines respectivement pour l'AUC et la C min . L'AUC, la Cmin et la Cmax du tocilizumab ont augmenté avec l'augmentation de poids. Pour un poids ≥100kg, la valeur moyenne attendue ( ± SD) à l'état d'équilibre de l'AUC, la Cmin et la Cmax du tocilizumab étaient respectivement de 55500 ± 14100 µg.h/ml, 19,0 ± 12,0 ug/ml et 269 ± 57 µg/ml ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients (AUC = 35 000 ± 15 500 µg.h/ml,C min = 9,74 ± 10,5 µg/ml et C max = 183 ± 85,6 µg/ml). La courbe de dose-réponse du tocilizumab s'aplatit à des posologies plus élevées, signifiant des gains d'efficacité plus faibles à chaque augmentation de la concentration du tocilizumab, de sorte que des augmentations significatives de l'efficacité clinique n'aient pas été démontrées chez les patients traités avec du tocilizumab à une posologie supérieure à 800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,5 l, le volume périphérique de distribution a été de 2,9 l, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état d'équilibre de 6,4 l.

Elimination

Après l'administration intraveineuse, le tocilizumab est éliminé de la circulation de manière biphasique. La clairance totale du tocilizumab a été dépendante de la concentration, et égale à la somme des clairances linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 12,5 ml/h dans l'analyse pharmacocinétique de population. La clairance non linéaire, dépendante de la concentration, joue un rôle majeur aux concentrations faibles de tocilizumab. Lorsque la voie de la clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.

La demi-vie (t1/2) de tocilizumab est dépendante de la concentration. A l'état d'équilibre, après une dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t 1/2effective a diminué de 14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.

Linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab n'ont pas changé avec le temps. Une augmentation non proportionnelle à la dose de l'AUC et de la Cmin a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines. La Cmax a augmenté proportionnellement à la dose. À l'état d'équilibre, l'AUC et la Cmin attendues ont été respectivement 2,7 fois et 6,5 fois supérieures avec 8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.

Populations spéciales

Insuffisance rénale : Aucune étude spécifique concernant les effets de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n'a été effectuée. La plupart des patients de l'analyse pharmacocinétique de population présentaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. L'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine calculée avec la formule de Cockcroft-Gault < 80 ml/mn et ≥ 50 ml/min) n'a pas eu d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques de tocilizumab.

Insuffisance hépatique : Aucune étude spécifique concernant l'effet de l'insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n'a été effectuée.

Age, sexe et ethnicité : Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients adultes atteints de PR ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'affectaient pas les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab.

Patients atteints d'AJIs : Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données de 75 patients atteints d'AJIs traités par 8 mg/kg (patients ≥ 30 kg ) ou 12 mg/kg (patients < 30 kg), toutes les 2 semaines. Les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC2semaines, de la Cmax et de la Cmin du tocilizumab étaient respectivement de 32 200 ± 9 960 µg-h/ml, 245 ± 57,2 µg/ml et 57,5 ± 23,3 µg/ml. Le ratio d'accumulation pour la Cmin (semaine 12 / semaine 2) était de 3,2 ± 1,3. La Cmindu tocilizumab s'est stabilisée après la semaine 12. Les valeurs moyennes attendues des paramètres d'exposition au tocilizumab étaient similaires dans les deux groupes de poids corporel.

Chez les patients atteints d'AJIs, le volume central de distribution a été de 35 ml/kg et le volume périphérique de distribution a été de 60 ml/kg, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état d'équilibre de 95 ml/kg. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 0,142 ml/h/kg dans l'analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie du tocilizumab chez les patients traités pour AJIs atteint 23 jours pour les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids ≥ 30 kg ou 12 mg/kg pour un poids < 30 kg) à la semaine 12.

 
 

 


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