AGRASTAT

 

 

AGRASTAT 50 microgrammes/ml, Solution pour perfusion

Présentation : Poche de 250 ml
Distributeur ou fabriquant : MSD MAROC
Composition : Tirofiban

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

- AGRASTAT est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q, dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu au cours des 12 heures précédentes et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.
- Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de subir une angioplastie coronaire précoce (voir également posologie et mode d'administration et propriétés pharmacodynamiques).
- L'utilisation d'AGRASTAT est préconisée en association avec l'aspirine et l'héparine non fractionnée.

Posologie AGRASTAT 250 µg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 50 ml

- Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronariens aigus.
- AGRASTAT solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation.
- AGRASTAT est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes.
- A la fin de la perfusion initiale, l'administration d'AGRASTAT doit être poursuivie à une vitesse d'entretien de 0,1 µg/kg/min.
- AGRASTAT doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée [généralement en bolus intraveineux de 5000 unités (U) au début du traitement par AGRASTAT, puis à raison de 1000 U par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activé (TCA) qui doit être environ le double de la valeur témoin], et en association avec l'aspirine (voir propriétés pharmacodynamiques, Etude PRISM PLUS), en l'absence de contre-indication.
- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir également mises en garde et précautions d'emploi).
PATIENTS PRESENTANT UNE INSUFFISANCE RENALE SEVERE :
- En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie d'AGRASTAT doit être réduite de 50% (voir également mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Le tableau ci-dessous est fourni à titre d'indication pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids :
AGRASTAT solution à diluer pour perfusion doit d'abord être dilué à la même concentration qu'AGRASTAT solution pour perfusion, comme indiqué dans les instructions pour l'utilisation.
La plupart des patients : Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min / Vitesse de perfusion d'entretien // Insuffisance rénale sévère : Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min / Vitesse de perfusion d'entretien.
. 30-37 kg : 16 ml/h / 4 ml/h // 8 ml/h / 2 ml/h.
. 38-45 kg : 20 ml/h / 5 ml/h // 10 ml/h / 3 ml/h.
. 46-54 kg : 24 ml/h / 6 ml/h // 12 ml/h / 3 ml/h.
. 55-62 kg : 28 ml/h / 7 ml/h // 14 ml/h / 4 ml/h.
. 63-70 kg : 32 ml/h / 8 ml/h // 16 ml/h / 4 ml/h.
. 71-79 kg : 36 ml/h / 9 ml/h // 18 ml/h / 5 ml/h.
. 80-87 kg : 40 ml/h / 10 ml/h // 20 ml/h / 5 ml/h.
. 88-95 kg : 44 ml/h / 11 ml/h // 22 ml/h / 6 ml/h.
. 96-104 kg : 48 ml/h / 12 ml/h // 24 ml/h / 6 ml/h.
. 105-112 kg : 52 ml/h / 13 ml/h // 26 ml/h / 7 ml/h.
. 113-120 kg : 56 ml/h / 14 ml/h // 28 ml/h / 7 ml/h.
. 121-128 kg : 60 ml/h / 15 ml/h // 30 ml/h / 8 ml/h.
. 129-137 kg : 64 ml/h / 16 ml/h // 32 ml/h / 8 ml/h.
. 138-145 kg : 68 ml/h / 17 ml/h // 34 ml/h / 9 ml/h.
. 146-153 kg : 72 ml/h / 18 ml/h // 36 ml/h / 9 ml/h.
DEBUT ET DUREE DU TRAITEMENT AVEC AGRASTAT :
- De façon optimale, l'administration d'AGRASTAT doit débuter dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. La durée recommandée du traitement est d'au moins 48 heures.
- La perfusion d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une angioplastie ou une athérectomie.
- La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronaire n'est prévue par le médecin traitant.
- La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.
- Traitements concomitants (héparine non fractionnée, aspirine) :
. Le traitement par l'héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 5000 U, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1000 U par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur témoin.
. En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir de l'aspirine par voie orale avant le début du traitement par AGRASTAT (voir propriétés pharmacodynamiques, Etude PRISM PLUS). L'aspirine doit être poursuivie au moins pendant la durée de la perfusion d'AGRASTAT.
. Si une angioplastie coronaire est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après l'angioplastie, et la gaine protectrice du cathéter doit être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).
INSTRUCTIONS CONCERNANT LA MANIPULATION :
Le concentré d'AGRASTAT doit être dilué avant utilisation :
1. Prélever 50 ml d'un flacon de 250 ml contenant une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucosé à 5% et les remplacer par 50 ml d'AGRASTAT (provenant d'un flacon perforable de 50 ml) afin d'obtenir une concentration de 50 microgrammes/ml. Bien mélanger avant utilisation.
2. Administrer selon la posologie indiquée ci-dessus.
- Dans la mesure où la nature du conditionnement et de la solution le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être examinés avant utilisation afin de rechercher la présence de particules visibles ou d'une décoloration.
- AGRASTAT doit être administré uniquement par voie intraveineuse, et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée.
- Il est recommandé d'administrer AGRASTAT avec un système de perfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile.
- Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée, et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient.

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la préparation, ou qui ont développé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.
- Comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients avec :
. antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique ;
. antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artérioveineuse, anévrisme) ;
. saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif) ;
. hypertension artérielle maligne ;
. traumatisme important ou intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaines ;
. thrombopénie (numération plaquettaire < 100000/mm3), troubles de la fonction plaquettaire ;
. troubles de la coagulation [par exemple temps de Quick > 1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5] ;
. insuffisance hépatique sévère.
- Allaitement : il n'existe pas de données concernant le passage d'AGRASTAT dans le lait maternel mais on sait qu'il passe dans le lait chez le rat. La possibilité d'effets secondaires chez le nourrisson nourri au sein impose de faire un choix entre l'interruption de l'allaitement ou du traitement, en fonction de l'importance du médicament chez la mère.
DECONSEILLE :
Il n'existe pas d'expérience avec AGRASTAT chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'AGRASTAT n'est pas recommandée chez ces patients.

Effets indésirables Agrastat

- Saignements :
. Les saignements constituent l'événement indésirable lié au traitement le plus fréquemment signalé lors de l'utilisation d'AGRASTAT (en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine). Ils ont été généralement modérés.
. Dans l'étude PRISM-PLUS, l'incidence globale des saignements majeurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/L avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponnade cardiaque) chez les patients traités par AGRASTAT en association à l'héparine n'a pas été significativement plus élevée que dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements majeurs d'après les critères TIMI a été de 1,4% avec AGRASTAT en association à l'héparine et 0,8% dans le groupe contrôle (qui a reçu l'héparine). L'incidence des saignements mineurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/L avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie) a été de 10,5% avec AGRASTAT en association à l'héparine et 8,0% dans le groupe contrôle. Il n'y a eu aucune observation de saignement intracrânien avec AGRASTAT en association à l'héparine ou dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements rétropéritonéaux rapportée avec AGRASTAT en association à l'héparine a été de 0,0% et de 0,1% dans le groupe contrôle. Le pourcentage de patients qui ont reçu une transfusion (incluant les concentrés de globules rouges, le plasma frais congelé, le sang total et le concentré de plaquettes) a été de 4,0% avec AGRASTAT et 2,8% dans le groupe contrôle.
. AGRASTAT administré avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a été associé à des saignements digestifs, hémorroïdaires et post-opératoires, des épistaxis, des gingivorragies et des saignements cutanés superficiels, ainsi que des suintements hémorragiques (hématomes) aux sites de ponction vasculaire (par exemple lors de cathétérisme cardiaque) de manière significativement plus fréquente que sous la bithérapie par l'héparine non fractionnée et l'aspirine.
- Effets indésirables autres que les saignements :
. Avec l'association d'AGRASTAT et d'héparine, les effets indésirables liés au traitement (autres que les saignements) les plus fréquemment observés (incidence supérieure à 1%), ont été : nausées (1,7%), fièvre (1,5%), et céphalées (1,1%) ; les nausées, la fièvre et les céphalées sont survenues avec des incidences de 1,4%, 1,1% et 1,2%, respectivement, dans le groupe contrôle.
. L'incidence des effets indésirables non hémorragiques était plus élevée chez les femmes (par rapport aux hommes) et chez les patients âgés (par rapport aux patients plus jeunes). Cependant, l'incidence des effets indésirables non hémorragiques était comparable dans le groupe traité avec AGRASTAT plus héparine et dans le groupe avec héparine seule.
Fréquent : (> 1/100, < 1/10).
. Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques :
Fréquent : céphalées.
. Troubles gastro-intestinaux :
Fréquent : nausées.
. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :
Fréquent : fièvre.
- Investigations :
. Les modifications biologiques les plus fréquemment observées sous AGRASTAT étaient liées aux saignements : diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, et augmentation des cas de saignements occultes dans les urines et les fèces.
. Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue de façon occasionnelle au cours du traitement par AGRASTAT. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 90000/mm3 était de 1,5%. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 50000/mm3 était de 0,3%. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'AGRASTAT. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes ont été observées chez des patients sans antécédent préalable de thrombopénie lors de réadministration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.
- Les autres effets indésirables suivants ont été exceptionnellement rapportés depuis la mise sur le marché du médicament ; ils proviennent de cas spontanés pour lesquels des incidences précises ne peuvent être déterminées.
. Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :
Saignement intracrânien, saignement rétropéritonéal, hémopéricarde, hémorragie pulmonaire (alvéolaire), et hématome intrarachidien épidural. Des saignements fatals ont été rarement rapportés.
Diminution aiguë et/ou sévère (< 20000/mm3) de la numération plaquettaire qui peut être accompagnée de frissons, d'une fièvre peu élevée ou de complications de type saignement (voir Investigations ci-dessus).
. Troubles du système immunitaire :
Réactions sévères allergiques (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris réactions anaphylactiques. Les cas rapportés sont survenus lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la réadministration du tirofiban. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10000/mm3).

Précautions d'emploi

- L'administration d'AGRASTAT seul sans héparine non fractionnée n'est pas recommandée.
- On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'énoxaparine (voir également propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques). La co-administration d'AGRASTAT et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée de saignements cutanés et oraux, mais pas d'après les critères TIMI des saignements**, comparé à la co-administration d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée.
**Les saignements majeurs d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/L avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponnade cardiaque). Les saignements mineurs d'après les critères sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/L mais < = 50 g/L avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie. Les saignements sans site identifié d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 40 g/L mais < 50 g/L.
- Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration d'AGRASTAT et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez les patients recevant en plus de l'héparine non fractionnée combinée à une angiographie et/ou une intervention coronarienne percutanée. L'efficacité d'AGRASTAT en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie.
- La sécurité d'emploi et l'efficacité d'AGRASTAT en association avec d'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées.
- On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée.
- En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandé dans les situations suivantes :
. réanimation cardiorespiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines ;
. traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois ;
. ulcère gastroduodénal évolutif dans les 3 derniers mois ;
. hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mmHg) ;
. péricardite aiguë ;
. vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite ;
. suspicion de dissection aortique ;
. rétinopathie hémorragique ;
. saignement occulte dans les selles ou hématurie ;
. traitement thrombolytique (voir interactions) ;
. utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (voir interactions).
- On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué (par exemple infarctus du myocarde transmural avec apparition d'ondes Q pathologiques, d'un sus-décalage du segment ST ou d'un bloc de branche gauche à l'ECG). En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandée dans ces situations.
- La perfusion d'AGRASTAT doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors d'une angioplastie coronaire) ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aortocoronarien en urgence ou d'une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique.
- Les données d'efficacité sont limitées chez les patients bénéficiant immédiatement d'une angioplastie coronaire.
- Il n'existe pas d'expérience avec AGRASTAT chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'AGRASTAT n'est pas recommandée chez ces patients.
- Autres remarques et mesures de précaution :
On ne dispose pas de données suffisantes concernant la réadministration d'AGRASTAT.
Les patients traités par AGRASTAT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt d'AGRASTAT doit être envisagé (voir également surdosage). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le chlorhydrate de tirofiban doit être arrêté immédiatement.
Le traitement par AGRASTAT impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants :
. saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif ;
. ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heures avant l'administration d'AGRASTAT ;
. acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire, rachianesthésie et anesthésie péridurale) ;
. insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère ;
. choc cardiogénique ;
. insuffisance hépatique légère à modérée ;
. numération plaquettaire < 150000/mm3, antécédents connus de coagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou de thrombopénie ;
. taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34%.
Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone, et de prostacycline.
- Patients âgés, femmes et patients de faible poids corporel :
. Le taux des complications à type de saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et/ou les hommes.
. Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, AGRASTAT doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.
- Insuffisance rénale :
Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) et traités avec AGRASTAT ; les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie d'AGRASTAT doit être réduite (voir également posologie et mode d'administration).
- Voie d'abord fémorale :
. Au cours du traitement par AGRASTAT, il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements en particulier au niveau de l'artère fémorale où la gaine protectrice du cathéter est introduite. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. La gaine protectrice du cathéter peut être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le Temps de Coagulation Activée (ACT) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).
. Après le retrait de la gaine protectrice, l'hémostase doit être étroitement surveillée.
- Mesures thérapeutiques générales :
Le nombre des ponctions vasculaires et des injections intramusculaires doit être réduit au minimum pendant le traitement avec AGRASTAT. Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale, et de sondes nasogastriques doit être envisagée avec prudence.
- Surveillance biologique :
. La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être déterminés avant le traitement par AGRASTAT, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par AGRASTAT, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas de diminution importante manifeste). Chez des patients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa (une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettaire sera immédiatement contrôlée par exemple, dans la première heure d'administration après réexposition (voir également effets indésirables).
Si la numération plaquettaire est inférieure à 90000/mm3, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudothrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, AGRASTAT et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (voir également surdosage).
. De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant le traitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillés étroitement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée en conséquence (voir posologie et mode d'administration).
. Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peut survenir, en particulier lorsque l'héparine est administrée avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.
- Grossesse : il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au chlorhydrate de tirofiban. Les données chez l'animal donnent des informations limitées quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas et le développement post-natal. AGRASTAT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si vraiment nécessaire.

Interactions avec d'autres médicaments

- L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, la warfarine et lesthrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.
- Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante d'AGRASTAT et ASA (acide acétylsalicylique ou aspirine) majore de manière importante l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement.
- L'administration simultanée d'AGRASTAT, d'héparine non fractionnée et d'aspirineaugmente l'incidence des saignements par rapport à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée et aspirine (voir également mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
- AGRASTAT allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association d'AGRASTAT et de ticlopidine.
- L'administration simultanée de warfarine et d'AGRASTAT plus héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement.
- AGRASTAT n'est pas recommandé dans le traitement thrombolytique - concomitant ou dans les 48 heures précédant l'administration de chlorhydrate de tirofiban ou lors de l'utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple, anticoagulants oraux, autres inhibiteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran). L'expérience n'est pas suffisante quant à l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans ces conditions ; cependant, un risque accru de saignement est suspecté.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au chlorhydrate de tirofiban. Les données chez l'animal donnent des informations limitées quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas et le développement post-natal. AGRASTAT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si vraiment nécessaire.
Allaitement :
Il n'existe pas de données concernant le passage d'AGRASTAT dans le lait maternel mais on sait qu'il passe dans le lait chez le rat. La possibilité d'effets secondaires chez le nourrisson nourri au sein impose de faire un choix entre l'interruption de l'allaitement ou du traitement, en fonction de l'importance du médicament chez la mère.

Effet sur la conduite de véhicules

Il n'y a pas de données montrant qu'AGRASTAT modifie la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

DISTRIBUTION :
- Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 microgrammes/ml.
- Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35%.
- Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres.
BIOTRANSFORMATION :
Les études avec le tirofiban marqué au C14 ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban.
ELIMINATION :
- Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au C14 chez des sujets sains, 66% de la radioactivité est retrouvée dans les urines, et 23% dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est d'environ 91%. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban.
- Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban est d'environ 250 ml/min.
- La clairance rénale représente 39 à 69% de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.
- Sexe :
La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.
- Patients âgés :
La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25% inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (< = 65 ans).
- Groupes ethniques :
Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents.
- Maladie coronarienne :
Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39% de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.
- Insuffisance rénale :
. Dans les études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.
. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50%) (voir également posologie et mode d'administration).
. Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.
- Insuffisance hépatique :
Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
EFFETS D'AUTRES MEDICAMENTS :
- La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n = 762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15%) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, paracétamol, alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.
- On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'AGRASTAT lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kg sous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance d'AGRASTAT entre les deux groupes.
 
 

 


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