ALIMTA

 



ALIMTA 500 mg , Solution pour perfusion

Présentation : Boîte de 1 Flacon
Distributeur ou fabriquant : SOTHEMA
Composition : Pemetrexed Disodique Heptahydrate

ALIMTA 100 mg , Solution pour injection

Présentation : Boîte de 1 Flacon
Distributeur ou fabriquant : SOTHEMA
Composition : Pemetrexed Disodique Heptahydrate

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Mésothéliome pleural malin

ALIMTA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Cancer bronchique non à petites cellules

ALIMTA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).



Posologie ALIMTA 500 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 Flacon de poudre de 500 mg

Posologie

 

ALIMTA doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

 

ALIMTA en association avec le cisplatine

La posologie recommandée d'ALIMTA est de 500 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m² de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

ALIMTA en monothérapie

Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée d'ALIMTA est de 500 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Prémédication

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du pemetrexed. La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Afin de réduire la toxicité du pemetrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes) quotidiennement. Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui précèdent la première injection de pemetrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pemetrexed. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pemetrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pemetrexed.

Surveillance

Avant chaque administration de pemetrexed, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000 cellules/mm3.

La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min. Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d'aspartate transaminase (ASAT ou SGOT) et d'alanine transaminase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d'ASAT et d'ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Ajustements de la dose

Au début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent ALIMTA utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.

Tableau 1 - Tableau de modification des doses d'ALIMTA (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques

Au nadir : PNN < 500 /mm3 et plaquettes ≥ 50 000 /mm3

75 % de la dose précédente (pour ALIMTA et le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 quel que soit le taux de PNN

75 % de la dose précédente (pour ALIMTA et le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 avec saignementa, quel que soit le taux de PNN

50 % de la dose précédente (pour ALIMTA et le cisplatine)

a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)

 

En cas de toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l'exclusion d'une neurotoxicité), le traitement par ALIMTA doit être suspendu jusqu'à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.

Tableau 2 - Tableau de modification des doses d'ALIMTA (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques ab

 

Dose d'ALIMTA

(mg/m²)

Dose de cisplatine

(mg/m²)

Toute toxicité de grade 3 ou 4, excepté mucite

75 % de la dose précédente

75 % de la dose précédente

Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4

75 % de la dose précédente

75 % de la dose précédente

mucite de grade 3 ou 4

50 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)

b A l'exclusion d'une neurotoxicité

 

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses d'ALIMTA et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

Tableau 3 - Tableau de modification des doses d'ALIMTA (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité

Grade CTC a

Dose d'ALIMTA (mg/m²)

Dose de cisplatine (mg/m²)

0 - 1

100 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

2

100 % de la dose précédente

50 % de la dose précédente

a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)

 

Le traitement par ALIMTA doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée. Sujets âgés : Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'ALIMTA dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA) : le pemetrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥ 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l'utilisation du pemetrexed n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisants hépatiques : Aucune relation entre le taux d'ASAT (SGOT), d'ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pemetrexed n'a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux de transaminases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

Mode d'administration

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration d'ALIMTA, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

ALIMTA doit être administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution d'ALIMTA avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.



Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubriqueInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Effets indésirables Alimta

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés reliés au pemetrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d'anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d'anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D'autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des transaminases, alopécie, fatigue, déshydratation, rash, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 168 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed et des 163 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de l'étude, ces patients n'avaient jamais reçu de chimiothérapie et ont été supplémentés en acide folique et en vitamine B 12 .

Effets indésirables

Estimation de la fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité.

Classe de

système

d'organe

Fréquence

Effet

indésirable*

Pemetrexed/cisplatine

Cisplatine

(N = 168)

(N = 163)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie/ Granulocytopénie

56,0

23,2

13,5

3,1

Leucopénie

53,0

14,9

16,6

0,6

Anémie

26,2

4,2

10,4

0,0

Thrombopénie

23,2

5,4

8,6

0,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Déshydratation

6,5

4,2

0,6

0,6

Affections du système nerveux

Très fréquent

Neuropathie sensitive

10,1

0,0

9,8

0,6

Fréquent

Trouble du goût

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

5,4

0,0

0,6

0,0

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

16,7

3,6

8,0

0,0

Vomissements

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatite/ Pharyngite

23,2

3,0

6,1

0,0

Nausées

82,1

11,9

76,7

5,5

Anorexie

20,2

1,2

14,1

0,6

Constipation

11,9

0,6

7,4

0,6

Fréquent

Dyspepsie

5,4

0,6

0,6

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption cutanée

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopécie

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Elévation de la créatinine

10,7

0,6

9,8

1,2

Diminution de la clairance de la créatinine**

16,1

0,6

17,8

1,8

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

47,6

10,1

42,3

9,2

* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité excepté pour le terme « Diminution de la clairance de la créatinine »

**dérivé du terme « Affections rénales/génito-urinaires ».

***Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.

 

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l'administration de pemetrexed et de cisplatine par le rapporteur.

Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus : insuffisance rénale, infection, fièvre, neutropénie fébrile, augmentation des ALAT, ASAT et GGT, urticaire et douleur thoracique.

 

Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus arythmie et neuropathie motrice.

 

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 265 patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed avec une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 et des 276 patients inclus dans le bras recevant du docetaxel. Tous les patients étaient atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, et avaient reçu une chimiothérapie antérieure.
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Classe de système d'organe Fréquence Effet indésirable*

Pemetrexed

N = 265

Docetaxel

N = 276

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie/ Granulocytopénie

10,9

5,3

45,3

40,2

Leucopénie

12,1

4,2

34,1

27,2

Anémie

19,2

4,2

22,1

4,3

Fréquent

Thrombopénie

8,3

1,9

1,1

0,4

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

12,8

0,4

24,3

2,5

Vomissement

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatite/ Pharyngite

14,7

1,1

17,4

1,1

Nausée

30,9

2,6

16,7

1,8

Anorexie

21,9

1,9

23,9

2,5

Fréquent

Constipation

5,7

0,0

4,0

0,0

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Elévation des SGPT (ALAT)

7,9

1,9

1,4

0,0

Elévation des SGOT (ASAT)

6,8

1,1

0,7

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption cutanée/ Desquamation

14,0

0,0

6,2

0,0

Fréquent

Prurit

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopécie

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

34,0

5,3

35,9

5,4

Fréquent

Fièvre

8,3

0,0

7,6

0,0

* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité.

** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), alopécie doit être rapportée en Grade 1 ou 2 seulement. Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l'administration de pemetrexed par le rapporteur. Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed ont inclus : infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensitive, érythème polymorphe et douleur abdominale. Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed ont inclus des arythmies supraventriculaires. Les toxicités biologiques de grade 3 et 4 cliniquement significatives ont été similaires entre les résultats poolés de trois études de phase 2 du pemetrexed en monothérapie (n = 164) et les résultats de l'étude de phase 3 du pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l'exception des neutropénies (respectivement 12,8 % versus 5,3 %) et de l'élévation de l'alanine transaminase (respectivement 15,2 % versus 1,9 %). Ces différences sont probablement dues aux différences dans les populations de patients, dans la mesure où les études de phase 2 ont inclus à la fois des patientes atteintes de cancer du sein n'ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patientes atteintes de cancer du sein lourdement prétraitées avec des métastases hépatiques préexistantes et/ou un bilan de la fonction hépatique anormal avant traitement.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables considérés comme possiblement reliés au traitement à l'étude, observés chez plus de 5 % des 839 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed et 830 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients recevaient la thérapie étudiée comme traitement initial du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et dans les deux groupes de traitement, les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B 12 .

Classe de système d'organe Fréquence Effet indésirable**

Pemetrexed/ cisplatine

(N = 839)

Gemcitabine/ cisplatine

(N = 830)

Toxicité de tous grades (%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Toxicité de tous grades (%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Neutropénie/ Granulocytopénie

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leucopénie

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Thrombopénie

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Affections du système nerveux

Fréquent

Neuropathie sensitive

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Trouble du goût

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Vomissements

39,7

6,1

35,5

6,1

Anorexie

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Constipation

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatite/ Pharyngite

13,5

0,8

12,4

0,1

Diarrhée sans colostomie

12,4

1,3

12,8

1,6

Fréquent

Dyspepsie/ pyrosis

5,2

0,1

5,9

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie

11,9*

0,0***

21,4*

0,5***

Fréquent

Eruption cutanée/ Desquamation

6,6

0,1

8,0

0,5

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Elévation de la créatinine

10,1*

0,8

6,9*

0,5

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

42,7

6,7

44,9

4,9

* valeurs de p < 0,05 comparant pemetrexed/cisplatine à gemcitabine/cisplatine, en utilisant le Test de Fisher exact.

**Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998) pour chaque Grade de Toxicité.

***Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.

 

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant possiblement liés à l'administration de pemetrexed et cisplatine par le rapporteur. Les toxicités cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed ont inclus : augmentation des ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite, et diminution de la clairance de la créatinine. Les toxicités cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed ont inclus : augmentation des GGT, douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice. Les toxicités cliniquement significatives selon le sexe étaient similaires dans l'ensemble de la population des patients recevant pemetrexed plus cisplatine.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables considérés comme possiblement reliés au traitement étudié, observés chez plus de 5 % des 800 patients randomisés pour recevoir le pemetrexed seul et 402 patients randomisés pour recevoir le placebo dans l'essai avec le pemetrexed uniquement donné en maintenance (essai JMEN : N=663) et dans l'essai avec le pemetrexed poursuivi en maintenance (essai PARAMOUNT : N=539). Tous les patients ont été diagnostiqués avec un CBNPC de stade IIIb ou IV et avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de sel de platine. Les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B12 dans les deux bras de traitement.

Classe de système d'organe Fréquence* Effet indésirable**

Pemetrexed***

(N = 800)

Placebo***

(N = 402)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie

14,6

3,5

4,7

0,5

Fréquent

Leucopénie

4,9

1,6

0,7

0,2

Neutropénie

6,9

3,3

0,2

0,0

Affections du système nerveux

Fréquent

Neuropathie sensitive

6,1

0,5

4,5

0,2

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

15,1

0,6

4,0

0,2

Anorexie

11,9

1,1

3,2

0,0

Fréquent

Vomissements

7,4

0,1

1,5

0,0

Mucite/Stomatite

6,0

0,5

1,7

0,0

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Elévation des SGPT (ALAT)

6,3

0,1

2,2

0,0

Elévation des SGOT (ASAT)

5,4

0,0

1,7

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Eruption cutanée/ Desquamation

7,6

0,1

3,2

0,0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

20,8

4,6

10,4

0,5

Fréquent

Douleurs

6,6

0,6

4,2

0,0

Abréviations : ALAT = alanine-aminotransférase ; ASAT = aspartate-aminotransférase ; CTCAE = Critères Communs de Terminologie des Evènements Indésirables ; NCI = National Cancer Institute ; SGOT = Sérum

Glutamooxaloacétate Transférase ; SGPT = Sérum Glutamopyruvate Transférase.

* Définition des fréquences : Très fréquent ≥ 10 % ; Fréquent > 5% et < 10 %. Dans ce tableau, une limite de 5 % a été utilisée pour inclure tous les effets indésirables considérés comme étant possiblement reliés à l'administration du pemetrexed par le rapporteur.

** Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (Version 3.0; NCI 2003) pour chaque grade de toxicité. Les pourcentages des effets rapportés sont présentés selon la version 3.0 des critères CTC.

*** Le tableau des effets indésirables combine les résultats des essais avec pemetrexed en traitement de maintenance (essai JMEN : N=663) et avec pemetrexed poursuivi en traitement de maintenance (essai PARAMOUNT : N=539).

 

Les toxicités de tous grades selon les critères CTC cliniquement significatives qui ont été rapportées chez ≥ 1% et ≤ 5% des patients qui ont été randomisés dans le bras pemetrexed incluent : neutropénie fébrile, infection, baisse du taux de plaquettes, diminution de la clairance de la créatinine, diarrhée, constipation, oedème, alopécie, élévation de la créatinine, prurit/démangeaison, fièvre (en l'absence de neutropénie), affection de la surface oculaire (incluant conjonctivite), hypersécrétion lacrymale, diminution du débit de la filtration glomérulaire, sensations vertigineuses et neuropathie motrice. Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été randomisés dans le bras pemetrexed incluent : réaction allergique/hypersensibilité, érythème polymorphe, insuffisance rénale, arythmie supraventriculaire et embolie pulmonaire. La tolérance a été évaluée chez les patients randomisés recevant du pemetrexed (N=800). L'incidence des effets indésirables a été évaluée chez les patients traités en maintenance ayant reçu ≤ 6 cycles de pemetrexed (N=568), et comparée à celle des patients ayant reçu > 6 cycles de pemetrexed (N=232). Une augmentation du nombre d'effets indésirables (tous grades) a été observée lors d'une plus longue exposition ; cependant, il n'a pas été noté de différence statistiquement significative concernant les effets indésirables dans chacun des Grades 3/4/5. Des effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.

De rares cas d'hépatites, potentiellement graves, ont été rapportés au cours des études cliniques avec le pemetrexed.

 

La survenue d'une pancytopénie a été peu fréquemment rapportée au cours des études cliniques avec le pemetrexed.

 

Dans des essais cliniques, des cas de colite (incluant saignement intestinal et rectal, parfois fatal, perforation intestinale, nécrose intestinale et colite neutropénique) ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par pemetrexed.

Dans des essais cliniques, des cas de pneumopathie interstitielle avec insuffisance respiratoire, parfois fatale, ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par pemetrexed.

 

Des cas peu fréquents d'oedème ont été rapportés chez des patients traités par pemetrexed.

Des oesophagites/oesophagites radiques ont été peu fréquemment rapportées au cours des essais cliniques avec le pemetrexed.

 

Un sepsis, parfois fatal, a été fréquemment rapporté au cours des essais cliniques avec le pemetrexed.

Pendant la surveillance après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par le pemetrexed :

 

Des cas peu fréquents d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés avec le pemetrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des cas peu fréquents de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pemetrexed (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des cas rares de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des cas peu fréquents d'ischémie périphérique conduisant parfois à une nécrose des extrémités ont été rapportés.

 

Des cas rares d'atteintes bulleuses ont été rapportés tels un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de Lyell, dont certains cas étaient fatals.

 

Rarement, une anémie hémolytique a été rapportée chez des patients traités par pemetrexed.

 

Précautions d'emploi

Le pemetrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubriqueEffets indésirables). La myelosuppression est généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myelosuppression pendant le traitement, et le pemetrexed ne doit pas être administré aux patients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm3. Les réductions de doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu'une prémédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pemetrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l'acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactions cutanées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine < 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l'utilisation du pemetrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min n'est pas recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tel que l'ibuprofène et l'aspirine (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pemetrexed (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement par le pemetrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pemetrexed (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pemetrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux, incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. L'effet d'un troisième secteur liquidien, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, sur le pemetrexed n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pemetrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu'il n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pemetrexed, comparés aux patients n'ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d'une collection du troisième secteur liquidien avant l'administration de pemetrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire. En raison de la toxicité gastro-intestinale du pemetrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l'administration du traitement.

Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique Effets indésirables).

L'immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pemetrexed. Une attention particulière devra être portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents radiosensibilisants.

Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.

Ce médicament contient approximativement 54 mg de sodium par flacon. Ceci est à prendre en considération chez les patients sous régime contrôlé en sodium.



Interactions avec d'autres médicaments

Le pemetrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pemetrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée. L'administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pemetrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pemetrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine devra être étroitement surveillée. Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), de fortes doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l'ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l'aspirine à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l'élimination du pemetrexed et par conséquent, augmenter la survenue d'effets indésirables dus au pemetrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l'administration concomitante de fortes doses d'AINS ou d'aspirine et de pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l'administration concomitante de pemetrexed et d'AINS (par exemple l'ibuprofène) ou d'aspirine à dose plus élevée doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pemetrexed (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pemetrexed chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pemetrexed (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le pemetrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pemetrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2. Interactions communes à tous les cytotoxiques : En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).

Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique Contre-indications).

Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l'association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed.

Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées.

Grossesse

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pemetrexed chez la femme enceinte, cependant le pemetrexed, comme d'autres anti-métabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le pemetrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le foetus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

L'excrétion du pemetrexed dans le lait maternel est inconnue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nouveau-né allaité, l'allaitement doit être interrompu lors d'un traitement par le pemetrexed (voir rubrique Contre-indications).

Fécondité

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que le pemetrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m², en perfusion de 10 minutes. Le pemetrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro indiquent que le pemetrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique du pemetrexed est limité. Le pemetrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %). L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (C max) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pemetrexed sont constantes d'un cycle à l'autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed ne sont pas influencés par l'administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed.

 

 

 


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