AVANDAMET

 



AVANDAMET 2 mg/1000 mg Comprimé pelliculé

Présentation : Boîte de 28
Distributeur ou fabriquant : GSK MAROC
Composition : Rosiglitazone Metformine
PPM : 160.00 Dh

AVANDAMET 2 mg/500 mg Comprimé pelliculé

Présentation : Boîte de 28
Distributeur ou fabriquant : GSK MAROC
Composition : Rosiglitazone Metformine
PPM : 160.00 Dh

 

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

AVANDAMET est indiqué dans le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surcharge pondérale :
- qui est insuffisamment équilibré par sa dose maximale tolérée de metformine seule.
- en trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale associant la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à leur dose maximale tolérée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie AVANDAMET 2 mg/1000 mg Comprimé pelliculé Boîte de 56

- AVANDAMET est disponible en dosages adaptés aux différentes posologies.
- Le traitement par AVANDAMET pourra être instauré à la dose de 4 mg par jour de rosiglitazone plus 2000 mg de chlorhydrate de metformine.
- La dose de rosiglitazone pourra être augmentée à 8 mg par jour, après 8 semaines si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire. La dose maximale recommandée d'AVANDAMET est de 8 mg de rosiglitazone plus 2000 mg de chlorhydrate de metformine par jour.
- La dose quotidienne totale d'AVANDAMET doit être administrée en deux doses fractionnées.
- Une adaptation de la dose de rosiglitazone (en association à la dose optimale de metformine) pourra être envisagée avant de passer à AVANDAMET.
- La substitution directe de la metformine en monothérapie par AVANDAMET pourra être envisagée en fonction de la situation clinique.
- La prise d'AVANDAMET au cours ou en fin de repas peut diminuer les symptômes gastro-intestinaux associés à la prise de metformine.
- Trithérapie orale (rosiglitazone, metformine et un sulfamide hypoglycémiant) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi) :
. Patients sous metformine et sulfamide hypoglycémiant : quand cela est approprié AVANDAMET peut être initié à 4 mg/jour de rosiglitazone avec la dose correspondante de metformine déjà prise. Une augmentation de posologie de la rosiglitazone à 8 mg/jour devra être décidée avec prudence après une évaluation clinique soigneuse du risque pour le patient de développer un effet indésirable à type de rétention hydrique (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
. Patients sous trithérapie orale : quand cela est approprié, AVANDAMET peut remplacer les doses de rosiglitazone et de metformine déjà prises.
Quand cela est approprié, AVANDAMET peut remplacer l'utilisation concomitante de la rosiglitazone et de la metformine dans une bi ou une trithérapie orale existante pour simplifier le traitement.
- Sujet âgé :
Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez le sujet âgé traité par AVANDAMET (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisant rénal :
AVANDAMET ne doit pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'altération de la fonction rénale, par exemple créatininémie > 135 µmol/L chez l'homme et > 110 µmol/L chez la femme et/ou clairance de la créatinine < 70 ml/min (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
- Enfant et adolescent :
En l'absence de données disponibles d'efficacité et de tolérance chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, l'utilisation d'AVANDAMET n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
L'administration d'AVANDAMET est contre-indiquée chez les patients présentant :
- une hypersensibilité connue à la rosiglitazone, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients du comprimé,
- une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque [New York Heart Association (NYHA) classe I à IV],
- un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST (voir section mises en garde et précautions d'emploi),
- une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :
. insuffisance cardiaque ou respiratoire,
. infarctus du myocarde récent,
. choc,
- une insuffisance hépatique,
- une intoxication alcoolique aiguë, un alcoolisme (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi),
- une acidocétose diabétique ou un précoma diabétique,
- une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale, par exemple créatininémie > 135 µmol/L chez l'homme et > 110 µmol/L chez la femme et/ou clairance de la créatinine < 70 ml/min (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi),
- une affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que :
. déshydratation,
. infection grave,
. choc,
. administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi),
- en cas d'allaitement : il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation d'AVANDAMET chez la femme qui allaite. Chez l'animal, la rosiglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit. AVANDAMET ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite.
- Grossesse : il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation d'AVANDAMET chez la femme enceinte. Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Par conséquent, AVANDAMET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par AVANDAMET devra être arrêté, sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour le foetus.
- Les comprimés d'AVANDAMET contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
DECONSEILLE :
- Enfant et adolescent : en l'absence de données disponibles d'efficacité et de tolérance chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, l'utilisation d'AVANDAMET n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.
- Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Effets indésirables Avandamet

- Les effets indésirables sont présentés ci-après pour chacun des composants d'AVANDAMET. Un effet indésirable est présenté pour l'association fixe seulement s'il n'a pas été observé avec l'un des composants d'AVANDAMET ou s'il est survenu à une fréquence plus élevée que celle mentionnée pour l'un des composants.
- Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous, par système-organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquences ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caractéristiques à l'entrée dans les études cliniques. Les catégories de fréquences sont celles observées au cours des études cliniques ; elles peuvent ne pas refléter la fréquence des effets indésirables survenant dans l'exercice clinique quotidien. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 à < 1/100), rare (> = 1/10000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10000 incluant des notifications isolées).
AVANDAMET :
- Les résultats d'études cliniques en double aveugle confirment que le profil de tolérance de l'administration concomitante de rosiglitazone et de metformine est similaire à celui des effets indésirables cumulés des deux médicaments. Les données avec AVANDAMET sont cohérentes avec ce profil combiné d'effets indésirables.
- Données d'études cliniques (ajout d'insuline à un traitement par AVANDAMET) :
Dans une seule étude (n = 322) où l'insuline a été ajoutée à des patients sous AVANDAMET, aucun nouvel effet indésirable n'a été observé en plus de ceux déjà définis aussi bien pour AVANDAMET que pour les traitements associés avec de la rosiglitazone.
- Cependant, le risque d'événements indésirables liés à la rétention hydrique et à l'hypoglycémie est augmenté quand AVANDAMET est utilisé en association avec l'insuline.
ROSIGLITAZONE :
DONNEES DES ETUDES CLINIQUES :
- Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous par système-organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquence ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caractéristiques à l'entrée dans les études cliniques.
- Le tableau 1 présente les effets indésirables identifiés dans la population des essais cliniques regroupant plus de 5000 patients traités par rosiglitazone. Pour chaque système-organe, les effets indésirables sont présentés dans le tableau par ordre de fréquence décroissante pour la rosiglitazone en monothérapie. Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
TABLEAU 1 : Fréquences des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques de la rosiglitazone.
ROSIGLITAZONE EN MONOTHERAPIE :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : hypercholestérolémie(1), hypertriglycéridémie, hyperlipémie, prise de poids, augmentation de l'appétit.
- Affections cardiaques :
Fréquent : ischémie cardiaque(3).
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : fractures osseuses(4).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : oedèmes.
ROSIGLITAZONE ASSOCIEE A LA METFORMINE :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : hypercholestérolémie(1), hyperlipémie, prise de poids, hypoglycémie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : sensations vertigineuses*.
- Affections cardiaques :
Fréquent : ischémie cardiaque(3).
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : oedèmes.
ROSIGLITAZONE ASSOCIEE A LA METFORMINE ET UN SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie, granulocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : hypercholestérolémie(1), hyperlipémie, prise de poids.
. Très fréquent : hypoglycémie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées*.
- Affections cardiaques :
Fréquent : insuffisance cardiaque(2), ischémie cardiaque(3).
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : myalgie*.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : oedèmes.
*Ces effets indésirables étaient notés "Fréquent" dans le groupe placebo des études cliniques.
(1)Une hypercholestérolémie a été rapportée jusqu'à chez 5,3% des patients traités par rosiglitazone (monothérapie, bithérapie ou trithérapie orale). L'augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions LDLc et HDLc, mais le rapport cholestérol total/HDLc est resté stable ou s'est amélioré dans les études à long terme. Au total, ces effets ont été généralement légers à modérés et n'ont habituellement pas nécessité l'arrêt du traitement.
(2)Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée quand la rosiglitazone était associée à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant (qu'il s'agisse d'une bithérapie ou d'une trithérapie) ; cette augmentation étant plus élevée avec une posologie de 8 mg de rosiglitazone qu'avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière). L'incidence de l'insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1,4% dans la principale étude en double aveugle, comparé à 0,4% pour l'association metformine et sulfamide hypoglycémiant. L'incidence de l'insuffisance cardiaque en association avec l'insuline (la rosiglitazone étant ajoutée à un traitement par insuline déjà en cours) a été de 2,4%, comparée à l'insuline seule, 1,1%.
Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II, une étude randomisée contre placebo d'un an a montré une aggravation ou une possible aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 6,4% des patients traités par rosiglitazone, contre 3,5% sous placebo.
(3)Une analyse rétrospective de données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a montré que l'incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque était plus élevée dans les stratégies thérapeutiques incluant la rosiglitazone, soit 1,99% contre 1,51% [Hazard ratio 1,31 (intervalle de confiance à 95% 1,01-1,70)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo. Ce risque était accru lorsque la rosiglitazone était associée à un traitement par l'insuline et chez les patients recevant des dérivés nitrés pour une cardiopathie ischémique connue.
Une étude observationnelle large où la population de patients était bien distribuée à l'entrée dans l'étude a montré que l'incidence du critère composite infarctus du myocarde et revascularisation coronaire était de 17,46 événements pour 1000 personnes-année pour les traitements médicamenteux incluant la rosiglitazone et de 17,57 événements pour 1000 personnes-année pour les autres antidiabétiques [Hazard ratio 0,93 (intervalle de confiance à 95% 0,8 -1,10)]. Trois grandes études cliniques à long terme (durée moyenne de 41 mois ; 14067 patients), prospectives, contrôlées randomisées, comparant la rosiglitazone à d'autres antidiabétiques oraux ou au placebo, n'ont pas confirmé ou exclu ce risque. Dans leur ensemble, les données disponibles sur le risque d'ischémie myocardique ne sont pas concluantes.
(4)Lors d'une étude à long terme (4 à 6 ans) en monothérapie randomisée chez des patients ayant un diabète de type 2 récemment diagnostiqué, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a été observée après la première année de traitement chez les patients de sexe féminin recevant rosiglitazone (9,3%, 2,7 patients pour 100 patients-année) vs metformine (5,1%, 1,5 patient pour 100 patients-année) ou glyburide/glibenclamide (3,5%, 1,3 patient pour 100 patients-année). Cette augmentation du risque de fracture a été retrouvée pendant toute la durée de l'étude. La majorité des fractures survenues chez les femmes traitées par rosiglitazone ont été observées au niveau du pied, de la main et du bras.
- Dans les études cliniques en double aveugle avec la rosiglitazone, l'incidence d'une élévation des ALAT 3 fois supérieure à la borne supérieure de la normale était similaire au placebo (0,2%) et inférieure à celle observée avec les comparateurs (0,5% metformine/sulfamides hypoglycémiants). L'incidence de l'ensemble des effets indésirables concernant les systèmes hépatique et biliaire était < 1,5% quelque soit le groupe de traitement et similaire au placebo.
DONNEES EN POST-COMMERCIALISATION :
En complément des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques, les effets indésirables présentés dans le tableau 2 ont été identifiés après mise sur le marché de la rosiglitazone.
TABLEAU 2 : Fréquences des effets indésirables identifiés en post-commercialisation de la rosiglitazone.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très rare : prise de poids rapide et excessive.
- Troubles du système immunitaire (voir affections de la peau et du tissu sous-cutané) :
Très rare : réaction anaphylactique.
- Affections oculaires :
Rare : oedème maculaire.
- Affections cardiaques :
Rare : insuffisance cardiaque congestive/oedème pulmonaire.
- Affections hépatobiliaires :
Rare : altération de la fonction hépatique, mise en évidence essentiellement par une élévation des enzymes hépatiques(5).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir troubles du système immunitaire) :
Très rare : angio-oedème, réactions cutanées (ex. urticaire, prurit, éruption cutanée).
(5)De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée.
METFORMINE :
DONNEES DES ETUDES CLINIQUES ET POST-COMMERCIALISATION :
Le tableau 3 présente les effets indésirables par système-organe et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations disponibles dans le résumé des caractéristiques du produit de la metformine disponible en Europe.
TABLEAU 3 : Fréquences des effets indésirables de la metformine identifiés dans les essais cliniques et en post-commercialisation.
- Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : symptômes gastro-intestinaux(6).
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très rare : acidose lactique, déficit en vitamine B12(7).
- Affections du système nerveux :
Fréquent : goût métallique.
- Affections hépatobiliaires :
Très rare : altération de la fonction hépatique, hépatite.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : urticaire, érythème, prurit.
(6)Les symptômes gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.
(7)Les traitements au long cours avec la metformine ont été associés à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 pouvant très rarement aboutir à un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (comme par exemple une anémie mégaloblastique).
 

Précautions d'emploi

- Acidose lactique :
. L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.
. Diagnostic :
L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/L, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique surdosage).
- Fonction rénale :
Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être contrôlée régulièrement :
. au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,
. au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.
Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.
- Rétention hydrique et insuffisance cardiaque :
. Les thiazolidinediones peuvent provoquer une rétention hydrique qui aggrave ou accélère parfois des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique dose-dépendante susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution d'une insuffisance cardiaque. La contribution possible de la rétention hydrique à la survenue d'une prise de poids devra être évaluée au cas par cas car une prise de poids rapide et importante, liée à la rétention hydrique, a été très rarement rapportée. Chez tous les patients, en particulier ceux prenant également de l'insuline mais aussi ceux traités par sulfamide hypoglycémiant, ainsi que les patients à risque d'insuffisance cardiaque, il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'effets indésirables liés à une rétention hydrique, dont la prise de poids et l'insuffisance cardiaque. AVANDAMET doit être arrêté si une dégradation clinique de l'état cardiaque survient.
. L'utilisation d'AVANDAMET en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être associée à une augmentation du risque de rétention hydrique et d'insuffisance cardiaque (voir rubrique effets indésirables). Avant d'initier AVANDAMET en association à un sulfamide hypoglycémiant, la possibilité d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Une surveillance accrue du patient est recommandée si AVANDAMET est utilisé en particulier en association avec l'insuline mais aussi avec un sulfamide hypoglycémiant.
. Une insuffisance cardiaque a été également plus fréquemment rapportée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ; des oedèmes et une insuffisance cardiaque ont également été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale moyenne à modérée. La prudence s'impose chez les patients de plus de 75 ans compte tenu de l'expérience limitée dans cette population. Les AINS, l'insuline et la rosiglitazone pouvant tous entraîner des rétentions hydriques, leur administration concomitante peut accroître le risque d'oedème.
- Association avec l'insuline :
Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l'insuline. L'insuline et la rosiglitazone étant toutes les deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème et pourrait accroître le risque de cardiopathie ischémique. L'insuline ne doit être ajoutée à un traitement par rosiglitazone que dans des cas exceptionnels et sous surveillance étroite.
- Ischémie myocardique :
Les données disponibles indiquent que le traitement avec la rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d'ischémie myocardique (voir la section effets indésirables). Les données cliniques chez les patients présentant une cardiopathie ischémique et/ou une artériopathie périphérique sont limitées. Par conséquent, par mesure de précaution l'utilisation de la rosiglitazone est déconseillée chez ces patients, particulièrement ceux présentant des symptômes d'ischémie myocardique.
- Syndrome coronarien aigu (SCA) :
Les patients présentant un SCA n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés avec la rosiglitazone. En raison de la possibilité de développement d'une insuffisance cardiaque chez ces patients, la rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients présentant un événement coronarien aigu et doit être arrêtée pendant la phase aiguë (voir section contre-indications).
- Surveillance de la fonction hépatique :
De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés pendant la période de commercialisation (voir rubrique effets indésirables). L'expérience clinique de l'administration de rosiglitazone chez des patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée. C'est pourquoi, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par AVANDAMET chez tous les patients, puis périodiquement après instauration du traitement en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement par AVANDAMET ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique. Si le taux d'ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement devra être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant un trouble hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par AVANDAMET reposera sur l'évaluation clinique. En cas d'ictère, le traitement devra être arrêté.
- Affections oculaires :
Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedème maculaire avec baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolinediones, incluant la rosiglitazone, en post-commercialisation. La plupart de ces patients avaient des oedèmes périphériques associés. Une association directe entre la prise de rosiglitazone et la survenue d'un oedème maculaire n'est pas certaine, mais les prescripteurs doivent être alertés de la survenue possible d'un oedème maculaire si les patients signalent des troubles de l'acuité visuelle et une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.
- Prise de poids :
Une prise de poids dose-dépendante a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone. Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l'insuline. Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu'il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.
- Anémie :
Le traitement par rosiglitazone est associé à une baisse du taux d'hémoglobine dose-dépendante. Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par AVANDAMET chez les patients dont le taux d'hémoglobine avant instauration du traitement est bas.
- Hypoglycémie :
Les patients traités par AVANDAMET en association avec un sulfamide ou de l'insuline peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du produit co-administré peuvent être nécessaires.
- Intervention chirurgicale :
AVANDAMET contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris que 48 heures après l'intervention.
- Administration de produits de contraste iodés :
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, AVANDAMET doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique interactions).
- Troubles osseux :
Au cours d'une étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses (au niveau du pied, de la main et du bras) a été observée chez les patients de sexe féminin traités par rosiglitazone en monothérapie (voir rubrique effets indésirables). Cette augmentation de l'incidence a été constatée après la première année de traitement et a été retrouvée pendant toute la durée de l'étude. Le risque de fracture devra être pris en compte dans la prise en charge des patients, plus particulièrement des femmes, traités par rosiglitazone.
- Autres précautions :
. Dans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone. Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir rubrique données de sécurité précliniques), aucun effet indésirable significatif en relation avec des troubles menstruels n'a été observé. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulinorésistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse (voir rubrique grossesse et allaitement).
. AVANDAMET doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2C8 (tel que le gemfibrozil) ou des inducteurs du CYP2C8 (telle que la rifampicine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone (voir rubrique interactions).
AVANDAMET doit également être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la metformine (voir rubrique interactions). Un contrôle strict de la glycémie devra être instauré. Une adaptation de la posologie de l'AVANDAMET aux posologies recommandées ou une modification du traitement antidiabétique doivent être envisagées.
. Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre leur régime hypocalorique.
. Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.
- Les comprimés d'AVANDAMET contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Interactions avec d'autres médicaments

- Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec AVANDAMET. Néanmoins, l'utilisation concomitante des deux substances actives lors des essais cliniques et de façon courante, en pratique clinique, n'a pas mis en évidence d'interaction inattendue. Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (rosiglitazone et metformine).
- En raison de la présence de metformine dans AVANDAMET, il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Il faut donc éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
- Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine par compétition au niveau des systèmes de transport tubulaire rénaux. Une étude réalisée chez 7 volontaires sains a montré que l'administration de 400 mg de cimétidine 2 fois par jour augmentait l'exposition systémique en metformine (ASC) de 50% et la Cmax de 81%. De ce fait, en cas d'administration concomitante de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale, une surveillance stricte de la glycémie, un ajustement de la posologie voire une modification du traitement antidiabétique oral devront être envisagés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.
- Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été multipliées par deux. En raison d'un risque potentiel d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été diminuées de 66%. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) puissent modifier l'exposition à la rosiglitazone. Une augmentation de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C9.
- L'administration concomitante d'autres antidiabétiques oraux comme le glibenclamide et l'acarbose n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone.
- Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la noréthindrone (substrats du CYP3A4).
- L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.
ASSOCIATIONS NECESSITANT DES PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Les glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.
- Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.

Grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation d'AVANDAMET chez la femme enceinte ou qui allaite.
Grossesse :
Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Par conséquent, AVANDAMET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par AVANDAMET devra être arrêté, sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour le foetus.
Allaitement :
Chez l'animal, la rosiglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit.
AVANDAMET ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique contre-indications).

Effet sur la conduite de véhicules

AVANDAMET n'a aucun effet notable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

AVANDAMET :
ABSORPTION :
- Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les caractéristiques d'absorption de la rosiglitazone et de la metformine contenus dans le comprimé d'AVANDAMET et celles connues des comprimés de maléate de rosiglitazone et des comprimés de chlorhydrate de metformine pris séparément.
- L'administration d'AVANDAMET avec des aliments chez le sujet sain n'entraîne pas de modification de l'aire sous la courbe. Lors d'une administration avec des aliments, la Cmax était faiblement diminuée (22% pour la rosiglitazone et 15% pour la metformine) et le tmax retardé (environ 1,5 h pour la rosiglitazone et 0,5 h pour la metformine). Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives d'AVANDAMET.
ROSIGLITAZONE :
ABSORPTION :
- La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est environ de 99% après l'administration d'une dose orale de 4 mg ou de 8 mg. Le pic maximal de concentration plasmatique de rosiglitazone se produit environ 1 h après la prise. Les concentrations plasmatiques sont sensiblement proportionnelles à la dose, dans l'intervalle des doses thérapeutiques.
- L'administration de la rosiglitazone avec les aliments n'entraîne pas de modification de l'exposition totale (aire sous la courbe) bien qu'une faible diminution de la Cmax (environ 20-28%) et un retard du tmax (environ 1,75 h) aient été observés en comparaison avec une administration à jeun. Ces faibles variations ne sont pas cliniquement significatives et la rosiglitazone peut donc être administrée indifféremment à l'occasion ou en dehors des repas. L'absorption de la rosiglitazone n'est pas modifiée par une augmentation du pH gastrique.
DISTRIBUTION :
Chez le volontaire sain, le volume de distribution de la rosiglitazone est d'environ 14 L. La liaison aux protéines plasmatiques est importante (environ 99,8%) et n'est pas influencée par la concentration plasmatique ou par l'âge du patient. La liaison aux protéines du principal métabolite (parahydroxysulfate) est très importante (> 99,99%).
METABOLISME :
- La rosiglitazone est totalement métabolisée et excrétée sous forme de métabolites. Les voies majeures du métabolisme sont une N-déméthylation et une hydroxylation, suivies par une sulfo ou une glucuroconjugaison. La contribution du principal métabolite (parahydroxysulfate) à l'activité globale de la rosiglitazone n'a pas été pleinement élucidée chez l'homme et il n'a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite. Cependant, ceci ne soulève pas de préoccupation particulière à prendre puisque le produit est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique et que les études cliniques de phase III ont inclus un nombre important de patients âgés et de patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
- Des études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.
- Comme la rosiglitazone n'inhibe pas in vitro les CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ou 4A de façon significative, il existe une faible probabilité d'interaction avec des substances métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. La rosiglitazone entraîne in vitro une inhibition modérée du CYP2C8 (IC50 18 µM) et une faible inhibition du CYP2C9 (IC50 50 µM) (voir rubrique interactions). Une étude in vivo avec la warfarine a montré qu'il n'y a pas d'interaction de la rosiglitazone avec les substrats du CYP2C9.
ELIMINATION :
La clairance totale plasmatique de la rosiglitazone est environ de 3 L/h et la demi-vie terminale d'élimination de la rosiglitazone est environ de 3-4 h. Aucune accumulation inattendue de la rosiglitazone n'a été constatée, qu'elle ait été administrée en une ou 2 fois par jour. La voie principale d'excrétion est rénale avec environ les 2/3 de la dose éliminée par voie urinaire, alors que l'élimination fécale représente environ 25% de la dose. Aucune forme inchangée du produit n'est éliminée dans les urines ou les fèces. La demi-vie terminale évaluée par radioactivité est environ de 130 h, indiquant que l'élimination des métabolites est très lente. L'accumulation de métabolites dans le plasma est attendue lors d'administrations répétées, notamment le métabolite principal (parahydroxysulfate) peut s'accumuler jusqu'à 8 fois.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Sexe : l'analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l'ensemble de la population ne montre pas de différence notable entre les hommes et les femmes.
- Personnes âgées : lors de l'analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l'ensemble de la population, l'âge n'influence pas de façon notable la pharmacocinétique de la rosiglitazone.
- Enfants et adolescents : les résultats d'une étude de pharmacocinétique de population réalisée chez 96 patients âgés de 10 à 18 ans et pesant entre 35 et 178 kg semblent indiquer que la clairance relative (CL/F) moyenne dans la population pédiatrique était comparable à celle de la population adulte.
. Les clairances relatives individuelles (CL/F) dans la population pédiatrique étaient regroupées dans le même intervalle de valeurs que celles de la population adulte.
. Dans la population pédiatrique, la clairance relative (CL/F) semblait être indépendante de l'âge, mais augmentait avec le poids.
- Insuffisance hépatique : chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'aire sous la courbe de la fraction libre sont 2 à 3 fois plus élevées que chez les sujets normaux. La variabilité inter-sujet est importante avec des différences de facteur 7 en ce qui concerne l'aire sous la courbe de la fraction libre.
- Insuffisance rénale : il n'existe pas de différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rosiglitazone chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique.
METFORMINE :
ABSORPTION :
- Après une administration par voie orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 h.
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine à 500 mg est environ de 50 à 60% chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30%.
- Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24-48 h, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.
- L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l'ASC et un allongement de 35 min du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La signification clinique de ces modifications n'a pas été établie.
DISTRIBUTION :
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen (Vd) est compris entre 63 et 276 L.
METABOLISME :
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'Homme.
ELIMINATION :
La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 h. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
 

 


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