AVODART

 



AVODART 0.5 mg Capsule molle

Présentation : Boîte de 90
Code à barre : 6118001141661
Princeps : Oui
Distributeur ou fabriquant : GSK MAROC
Composition : Dutastéride
Famille : Inhibiteur de l'alpha5 testostérone
PPM : 795.00 Dh

AVODART 0.5 mg Capsule molle

Présentation : Boite de 30 capsules
Code à barre : 6118001141654
Distributeur ou fabriquant : GSK MAROC
Composition : Dutastéride
Famille : Inhibiteur de l'alpha5 testostérone
PPM : 272.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populations étudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacologiques.

Posologie AVODART 0,5 mg Capsule molle Boîte de 30

AVODART peut être administré seul ou en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg), (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Adultes (incluant les patients âgés)

La posologie recommandée d'AVODART est d'une capsule (0,5 mg) par jour par voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières, et ne doivent pas être mâchées ou ouvertes car le contact avec le contenu de la capsule peut entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.

Même si une amélioration rapide peut être constatée, un traitement d'au moins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponse optimale.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir une adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique ainsi des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation du dutastéride est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Contre indications

AVODART est contre-indiqué chez :

• - la femme, l'enfant et l'adolescent (voir rubrique Grossesse et allaitement Grossesse et allaitement),

• - les patients ayant une hypersensibilité au dutastéride, aux autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ou à l'un des excipients,

• - les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Effets indésirables Avodart

Avodart en monothérapie

Environ 19 % des 2167 patients, qui ont reçu du dutastéride dans les essais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, ont développé des effets indésirables durant la première année de traitement. La majorité des effets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur.

Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours de l'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après commercialisation.

Les effets indésirables listés, rapportés au cours des essais cliniques ont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidence supérieure ou égale à 1%) , avec une incidence plus élevée chez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année de traitement.L'incidence des effets indésirables rapportés après commercialisation correspond à un taux estimé issu des notifications spontanées plutôt qu'à une incidence réelle :

Système organe

Effets indésirables

Incidence des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques

 

Incidence pendant la première année de traitement (n= 2167)

Incidence pendant la deuxième année de traitement (n= 1744)

Affections des organes de reproduction et du sein

Impuissance

 

6,0 %

 

1,7%

 

Modification (diminution) de la libido

 

3,7 %

0,6%

 

Troubles de l'éjaculation

1,8 %

0 ,5%

 

Affections du sein (incluant gonflement et/ou tension mammaire)

 

1,3 %

 

1,3%

Affections du système immunitaire

Manifestations allergiques incluant rash,prurit, urticaire, oedèmes localisés et angio-oedème.

Incidence des effets indésirables rapportés après commercialisation

 

Inconnue

Avodart en ASSOCIATION avec L'alpha-bloquant Tamsulosine

Les données à 2 ans de l'étude CombAT, comparant le dutastéride 0,5 mg seul (n=1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n=1 611) administrés une fois par jour et en association (n=1 610) ont montré que l'incidence des effets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant la première et la deuxième année de traitement était respectivement de 22% et 5 % pour l'association dutastéride/tamsulosine, 14% et 5% pour le dutastéride en monothérapie et 13% et 4% pour la tamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe association durant la première année de traitement était due à une incidence plus élevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement des troubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur), qui ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1% pendant la première année de traitement de l'étude CombAT, ont été analysés à deux ans. L'incidence des effets indésirables durant la première et la deuxième année de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous :

Système organe

Effets indésirables

Incidence pendant la première année de traitement

Incidence pendant la deuxième année de traitement

Dutastéride+ tamsulosine (n=1610)

Dutastéride (n=1623)

Tamsulo

sine

(n=1611)

Dutastéride+

tamsulosine (n=1424)

Dutastéride (n=1457)

 

Tamsulo-

sine

(n=1468)

 

Affections des organes de reproduction et du sein,

Affections psychiatriques et investigations

Impuissance

6,5%

4,9%

3,3%

1,1%

1 ,3%

0,7%

Modification (diminution) de la libido

5,2%

3,8%

2,5%

0,4%

0,9%

0,6%

Troubles de l'éjaculation

8,9%

1,6%

2,7%

0,5%

0,3%

0,5%

Affections du sein

(incluant gonflement et/ou tension mammaire)

2,0%

1,8%

0,8%

0,9%

1,2%

0,3%

Affections du système nerveux

Sensations vertigineuses

1,4%

0,6%

1,3%

0,2%

0,1%

0,4%

 
 

Précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice risque du fait d'une augmentation possible d'effets indésirables et ceci après avoir envisagé les autres alternatives, y compris les monothérapies (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans une étude clinique sur 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était plus élevé chez les sujets prenant l'association Avodart et un alpha-bloquant la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l'association. Aucune relation de causalité entre Avodart (seul ou en association avec un alpha-bloquant) et l'insuffisance cardiaque n'a été établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate doivent être effectués, chez les patients atteints d'HBP, avant de commencer tout traitement par AVODART et périodiquement par la suite.

Le taux sérique de PSA est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. D'une manière générale, un taux sérique de PSA supérieur à 4 ng/mL (test Hybritech) incite à la réalisation d'examens complémentaires et à envisager une biopsie de la prostate. Les médecins doivent savoir qu'une valeur de base de PSA inférieure à 4 ng/mL chez des patients prenant AVODART n'exclut pas un diagnostic de cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement chez des patients présentant une HBP, AVODART entraîne une diminution des taux sériques de PSA d'environ 50 %, même en présence d'un cancer de la prostate. Bien qu'il puisse y avoir des variations individuelles, la diminution de PSA d'environ 50 % est prédictible et a été observée sur l'ensemble des valeurs de base de PSA (1,5 à 10 ng/mL). Par conséquent, chez les patients traités par AVODART pendant 6 mois ou plus, le taux de PSA doit être multiplié par 2 pour pouvoir être interprété par rapport aux valeurs de référence des hommes non traités. Cet ajustement permet au dosage du PSA de conserver ainsi sa sensibilité et sa spécificité et maintient sa capacité à détecter un cancer de la prostate. Toute augmentation persistante des taux de PSA au cours d'un traitement par AVODART doit être examinée avec attention, notamment en terme de non observance du traitement avec AVODART.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement.

Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même pendant le traitement par AVODART. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par AVODART, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Il est nécessaire d'être prudent lors de l'administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes et les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées (voir rubrique Grossesse et allaitement). En cas de contact des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Interactions avec d'autres médicaments

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSA durant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détection du cancer de la prostate (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études in vitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne, de 1,6 à 1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manière concomitante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autres patients.

L'association au long cours du dutastéride avec des médicaments inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple ritonavir, indinavir, néfazodone, itraconazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter les concentrations sériques du dutastéride.

Une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride est peu probable.

Cependant, une diminution de la fréquence d'administration du dutastéride peut être envisagée en cas de survenue d'effet indésirable. Il faut noter qu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut être encore augmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent être nécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre. L'administration de 12 g de cholestyramine 1 heure avant une dose unique de 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique du dutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe / n'induit pas le CYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro montrent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4.

Dans une petite étude (n=24) d'une durée de 2 semaines, chez un homme sain, le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avait également pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique dans cette étude.

Grossesse et allaitement

AVODART est contre-indiqué chez la femme.
Grossesse :
Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, et peut, s'il est administré à une femme enceinte portant un foetus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes de ce foetus (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des sujets recevant une dose de 0,5 mg par jour d'AVODART.
D'après les études chez l'animal, il est peu probable qu'un foetus mâle soit affecté, si sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse). Cependant, comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandé que le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut être, potentiellement enceinte.
Allaitement :
Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.
Fertilité :
Le dutastéride peut affecter les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Effet sur la conduite de véhicules

Étant donné les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, le traitement par le dutastéride n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 60%. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Distribution

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et il est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5%). Suite à une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65% de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90% en 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de 40 ng/mL, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de 11,5%.

Élimination

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0% à 15,4% (moyenne de 5,4%) de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les fécès. Le reste est excrété dans les fécès sous forme de quatre métabolites majeurs représentant chacun 39%, 21%, 7% et 7% de la dose administrée et six métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1% de la dose administrée) dans les urines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable aux concentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/mL), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'élimination courte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de 0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante et la demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Sujet âgé

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 et 87 ans après administration d'une dose unique de 5mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais la demi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre le groupe 50-69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1% d'une dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique. Comme le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques (voir rubriques Posologie et mode d'administration Posologie et Mode d'Administration et Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

 
 

 


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