CAMPTO

 



 

CAMPTO 100mg/5ml Solution pour perfusion

Présentation : Flacon de 5 ml
Distributeur ou fabriquant : PFIZER MAROC
Composition : Irinotecan
PPM : 2989.90 Dh

CAMPTO 40mg/2ml Solution pour perfusion

Présentation : Flacon de 2 ml
Distributeur ou fabriquant : PFIZER MAROC
Composition : Irinotecan
PPM : 1201.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

- CAMPTO est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :
. en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,
. en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.
- CAMPTO en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan.
- CAMPTO en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

Posologie CAMPTO 20 mg/ml Solution à diluer pour perfusion (IV) Boîte de 1 Flacon (verre) de 2 ml

Réservé à l'adulte. La solution de CAMPTO doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.
Posologie recommandée :
- En monothérapie (chez les patients prétraités) :
La posologie recommandée est de 350 mg/m² de CAMPTO administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination et mises en garde et précautions d'emploi).
- En association (chez les patients non prétraités) :
. L'efficacité et la tolérance de CAMPTO en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir propriétés pharmacodynamiques) :
CAMPTO et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.
. La dose recommandée est de 180 mg/m² de CAMPTO en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.
. Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. Irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.
. Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.
AJUSTEMENTS POSOLOGIQUES :
- CAMPTO doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.
- Avant chaque administration du traitement, les doses de CAMPTO et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
- La posologie de CAMPTO et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants :
. toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),
. toxicité non hématologique (grade 3-4).
- Les recommandations de modification de doses du cétuximab, administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.
- Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les recommandations de modification de doses en association avec la combinaison CAMPTO/5FU/FA.
DUREE DU TRAITEMENT :
Le traitement par CAMPTO doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
POPULATIONS A RISQUE :
- Patients présentant une insuffisance hépatique :
En monothérapie : la bilirubinémie [jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)], chez les patients ayant un indice de performance < = 2, conditionne la posologie initiale de CAMPTO.
Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir propriétés pharmacocinétiques) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.
Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.
. Pour les patients ayant une bilirubinémie < = 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de CAMPTO est de 350 mg/m².
. Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de CAMPTO est de 200 mg/m².
. Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, CAMPTO est contre-indiqué (voir contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par CAMPTO en association.
- Patients présentant une insuffisance rénale :
Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, CAMPTO n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Sujets âgés :
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé.
Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir mises en garde et précautions d'emploi).

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
Réservé à l'adulte .
- Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients du CAMPTO.
- Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisance médullaire sévère.
- Indice de performance de grade OMS > 2.
- Grossesse et allaitement :
. grossesse : il n'y a aucune information concernant l'utilisation de CAMPTO chez la femme enceinte. Chez le lapin et le rat, des effets embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, CAMPTO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
. allaitement : chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de CAMPTO dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par CAMPTO.
- Association avec le millepertuis (voir interactions).
- Pour les contre-indications d'utilisation de cétuximab ou de bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
- Ce médicament contenant du sorbitol, il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose.
Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
- L'irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) (voir interactions).
DECONSEILLE :
Patients présentant une insuffisance rénale : aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, CAMPTO n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale.
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Effets indésirables Campto

- Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan.
- Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence.
En association avec le cétuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cétuximab (comme éruption acnéiforme chez 88% des patients). Par conséquent, se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.
- Se référer au Résumé des Caractéristiques du bevacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.
- Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de CAMPTO ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par CAMPTO en association avec 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX :
- Diarrhée tardive :
La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration de CAMPTO) constitue une toxicité dose-limitante de CAMPTO.
. En monothérapie :
Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables.
Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO.
. En association :
Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.
De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).
- Nausées et vomissements :
. En monothérapie :
Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10% des patients ayant reçu un traitement anti-émétique.
. En association :
Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).
- Déshydratation :
Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements sont rapportés.
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements.
- Autres événements gastro-intestinaux :
Une constipation relative à CAMPTO et/ou au lopéramide est observée :
. en monothérapie : chez moins de 10% des patients,
. en association : chez 3,4% des patients traités.
De rares cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas de perforations intestinales sont rapportés.
D'autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été également observés.
De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés au traitement par irinotécan, ont été observés.
ATTEINTES HEMATOLOGIQUES :
- La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.
- En monothérapie :
. La neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 22,6% des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6% d'une neutropénie < 500/mm3.
La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.
Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles), et ont entraîné 2 décès.
. Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).
. Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes < = 50000/mm3, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.
- En association :
. Une neutropénie est observée chez 82,5% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7% d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.
Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.
. Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).
Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50000/mm3).
. Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.
INFECTION :
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez des patients atteints d'infection systémique grave.
EFFETS INDESIRABLES GENERAUX ET REACTIONS AU SITE D'INJECTION :
- Syndrome cholinergique aigu :
. Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,4% des patients traités par association. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampe abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de CAMPTO. Les symptômes cèdent à l'administration d'atropine (voir mises en garde et précautions d'emploi).
. L'asthénie sévère est observée chez moins de 10% des patients traités par monothérapie et chez 6,2% des patients traités par association. L'imputabilité à CAMPTO n'est pas clairement établie. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 6,2% des patients traités par association.
Des réactions modérées au site d'injection ont été rapportées peu fréquemment.
- Troubles cardiovasculaires :
De rares cas d'hypertension pendant ou suivant la perfusion ont été rapportés.
- Troubles respiratoires :
Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous CAMPTO. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Atteintes cutanées et sous-cutanées :
L'alopécie est très fréquente et réversible.
Des réactions cutanées d'intensité modérée et peu fréquentes ont été rapportées.
- Troubles du système immunitaire :
Des réactions allergiques d'intensité modérée et peu fréquentes et de rares cas de réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde ont été rapportés.
- Troubles musculosquelettiques :
Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.
EXAMENS BIOLOGIQUES :
- En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3% des patients.
- En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.
Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.
De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.
TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX :
De très rares cas de troubles du langage transitoires associés aux perfusions de CAMPTO ont été rapportés.
 

Précautions d'emploi

- L'utilisation de CAMPTO doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
- Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de CAMPTO ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :
. chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 (ou un indice de KARNOFSKY < 50) ;
. dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.
- Lorsque CAMPTO est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir propriétés pharmacologiques) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.
DIARRHEE TARDIVE :
- Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de CAMPTO à tout moment de l'intercure.
En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.
Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS > = 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.
- Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où CAMPTO a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré CAMPTO de l'apparition de la diarrhée tardive.
Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.
- Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).
- Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :
. diarrhée accompagnée de fièvre,
. diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),
. diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.
- Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.
- Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir posologie et mode d'administration).
HEMATOLOGIE :
- Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par CAMPTO. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles < 1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.
- Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir posologie et mode d'administration).
- Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.
INSUFFISANCE HEPATIQUE :
- Avant la première administration de CAMPTO et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.
- Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance d'irinotécan (voir propriétés pharmacocinétiques) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.
CAMPTO ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir contre-indications).
NAUSEES ET VOMISSEMENTS :
Un traitement anti-émétique prophylactique est recommandé avant chaque administration de CAMPTO. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.
Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.
SYNDROME CHOLINERGIQUE AIGU :
Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis, et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir effets indésirables). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.
Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures de CAMPTO.
TROUBLES RESPIRATOIRES :
Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous CAMPTO. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par CAMPTO.
PERSONNES AGEES :
En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir posologie et mode d'administration).
PATIENTS AVEC OCCLUSION INTESTINALE :
Ces patients ne doivent pas être traités par CAMPTO avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir contre-indications).
PATIENTS AVEC FONCTION RENALE ALTEREE :
Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
AUTRES :
- Ce médicament contenant du sorbitol, il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose. De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection. Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
- L'irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) (voir interactions).
FEMMES EN AGE DE PROCREER :
Les femmes en âge de procréer recevant du CAMPTO doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement leur médecin si elles venaient à être enceintes.
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Interactions avec d'autres médicaments

- L'interaction entre irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l'activité anticholinestérase de CAMPTO, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisé.
- Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anticonvulsivants inducteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN-38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anticonvulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (ASC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.
- Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de l'ASC de l'APC et à une élévation de 109% de l'ASC du SN-38.
Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir mises en garde et précautions d'emploi).
Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n = 5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.
Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir contre-indications).
L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.
- L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice versa, n'a pas été mis en évidence.
- Dans une étude, les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/acide folinique (IFL) seul ou en association au bevacizumab. Les concentrations en SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN-38 ont été en moyenne de 33% plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que chez ceux recevant IFL seul. En raison d'une variabilité interindividuelle importante et de l'échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation de la concentration en SN-38 était due au bevacizumab. Chez les patients traités par IFL + bevacizumab, le nombre d'événements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets indésirables connus de l'irinotécan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de l'irinotécan ont été plus nombreuses.
- En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie lors d'un traitement associant bevacizumab et irinotécan, la dose d'irinotécan devrait être modifiée conformément aux informations de la section posologie et mode d'administration.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de CAMPTO chez la femme enceinte. Chez le lapin et le rat, des effets embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, CAMPTO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
Femmes en âge de procréer :
Les femmes en âge de procréer recevant du CAMPTO doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement leur médecin si elles venaient à être enceintes (voir contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
Allaitement :
Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de CAMPTO dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par CAMPTO (voir contre-indications).

Effet sur la conduite de véhicules

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

Comment ça marche ?

- Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.
La clairance plasmatique moyenne est de 15 L/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 L/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.
Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.
Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.
Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.
- Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65% pour l'irinotécan et de 95% pour le SN-38.
- L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ont montré que plus de 50% de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% principalement dans les fèces via la bile et 22% dans les urines.
- Deux voies métabolisent chacune, au moins 12% de la dose :
. l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.
. l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire).
- L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
- La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40% chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable avec celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².
 
 

 


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