CYMEVENE

 



 

CYMEVENE 500 mg Lyophilisat pour usage parentéral

Présentation : Boîte d'un flacon
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Ganciclovir

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

1. Syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) :
Traitement des infections disséminées à cytomégalovirus (CMV) au cours du SIDA, et plus particulièrement rétiniennes, digestives (colites, oesophagites), pulmonaires et encéphaliques.
2. En transplantation :
- Traitement des atteintes viscérales suivantes chez les greffés de moelle osseuse et les transplantés d'organes : pneumonies, colites et autres atteintes du tube digestif, rétinites.
- Traitement précoce, exclusivement chez les greffés de moelle allogénique : l'institution du traitement doit être envisagée dès la mise en évidence d'une excrétion virale de CMV (virémie, isolement du virus dans le lavage broncho-alvéolaire), car ces facteurs sont prédictifs de la survenue d'une localisation pulmonaire grave.
- Traitement prophylactique après greffe d'organe à risque accru d'infection symptomatique à CMV en raison d'un traitement immunosuppresseur lourd, si le receveur est pré-immunisé vis-à-vis du CMV (présence d'anticorps anti-CMV dans le sérum avant la greffe) particulièrement en transplantation cardiaque.


Posologie CYMEVAN 500 mg Lyophilisat pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de lyophilisat de 500 mg

- Méthode de préparation :
Chaque flacon de verre blanc de 10 ml contient l'équivalent de 500 mg de ganciclovir. Le contenu du flacon doit être préparé pour l'administration de la façon suivante :
1. Le ganciclovir lyophilisé doit être reconstitué en injectant 10 ml d'eau stérile pour préparation injectable dans le flacon.
Ne pas utiliser pour l'injection de solvant contenant des parahydroxybenzoates ; ceux-ci sont incompatibles avec la poudre stérile de ganciclovir et peuvent provoquer des précipités (voir INCOMPATIBILITES MAJEURES).
2. Le flacon doit être agité vigoureusement pour dissoudre le produit.
3. Inspecter soigneusement la solution reconstituée pour vérifier l'absence d'éventuelles particules avant de procéder à la préparation du mélange pour perfusion.
4. La solution reconstituée dans le flacon est stable à température ambiante, pendant 12 heures et ne doit pas être conservée au réfrigérateur.
- Préparation du mélange pour perfusion et administration :
En fonction du poids et de l'indication thérapeutique, le volume calculé approprié doit être retiré du flacon (concentration de ganciclovir 50 mg/ml) et ajouté à une quantité de liquide suffisante (en général 100 ml) pour une perfusion d'une heure. Une concentration finale supérieure à 10 mg/ml est déconseillée. Les liquides de perfusion suivants ont été sélectionnés pour leur compatibilité chimique et physique avec le ganciclovir : sérum physiologique, solution de glucose à 5%, liquide de Ringer, liquide de Ringer avec lactate.
Le mélange doit être utilisé dans les 24 heures suivant la dilution pour réduire le risque de contamination et doit être conservé au réfrigérateur (+2°C + 8°C) sans être congelé.
Ne pas mélanger avec d'autres produits administrés par voie intraveineuse.
Ne pas injecter par voie IV rapide ou en bolus car la toxicité du produit peut être accrue par une concentration plasmatique excessive.
Ne pas injecter par voie intramusculaire ou sous-cutanée car des lésions graves des tissus peuvent survenir en raison du pH élevé des solutions de ganciclovir (environ 11).
POSOLOGIE :
- Syndrome de I'immunodéficience acquise (SIDA) :
Le traitement est initié dès que le diagnostic est porté sur les données ophtalmologiques en cas de rétinite, et éventuellement sur un marqueur virologique du CMV positif (virémie).
Dans les autres localisations viscérales (digestives, neurologiques, pulmonaires), il doit porter sur les données cliniques confirmées par l'isolement du virus et par la présence d'inclusions virales intracellulaires.
. En traitement d'attaque, la posologie est de 5 mg/kg en perfusion à vitesse constante pendant 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour).
. En cas de rétinite à CMV, le traitement d'attaque dure 2 à 3 semaines ou jusqu'à cicatrisation et est suivi par un traitement d'entretien.
. En traitement d'entretien chez les malades exposés à un risque de récidive de l'infection à CMV, deux posologies sont utilisées : 6 mg/kg par jour administrés 5 jours par semaine ou 5 mg/kg par jour les 7 jours de la semaine. Soit 30 ou 35 mg/kg/semaine.
- En transplantation :
. Traitement des infections généralisées ou des localisations viscérales :
5 mg/kg en perfusion à vitesse constante pendant 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour) pendant 14 à 21 jours chez les malades ayant une fonction rénale normale.
. Traitement précoce chez les greffés de moelle allogénique, lorsque la surveillance virologique systématique met en évidence une excrétion virale (virémie, LBA), débuter le traitement quand la greffe est prise (polynucléaires > 500/mm3), à la dose de 5 mg/kg en perfusion à vitesse constante pendant 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour) pendant 7 jours.
Poursuivre par un traitement d'entretien jusqu'à J100 ou J120 post-greffe à la dose de 5 mg/kg/jour, 5 à 7 jours par semaine en une seule perfusion par jour.
. Traitement prophylactique après greffe d'organe à risque accru d'infection symptomatique à CMV en raison d'un traitement immunosuppresseur lourd, si le receveur est pré-immunisé vis-à-vis du CMV (présence d'anticorps anti-CMV dans le sérum avant la greffe), particulièrement en transplantation cardiaque : 5 mg/kg en perfusion à vitesse constante pendant 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour) pendant 14 jours suivis d'un traitement d'entretien pendant 14 jours de 6 mg/kg, 5 jours sur 7.
- Patients présentant une insuffisance rénale : le modèle d'administration suivant a été utilisé dans les études cliniques à ce jour.
. clairance de la créatinine > 50 ml/mn/1,73 m² ou créatinine sérique 50-< 120 µmol/L : 5 mg/kg toutes les 12 heures.
. clairance de la créatinine 25-50 ml/mn/1,73 m² ou créatinine sérique 120-220 µmol/L : 2,5 mg/kg toutes les 12 heures.
. clairance de la créatinine 10-25 ml/mn/1,73 m² ou créatinine sérique 221-400 µmol/L : 2,5 mg/kg toutes les 24 heures.
. clairance de la créatinine 0-10 ml/mn/1,73 m² ou créatinine sérique > 400 µmol/L : 1,25 mg/kg toutes les 24 heures.
- Ne pas dépasser la posologie, la fréquence d'administration ou la vitesse de perfusion recommandées.


Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Ce médicament est contre-indiqué :
. en cas d'hypersensibilité au ganciclovir ou à l'aciclovir,
. en cas de taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 500/mm3,
. en cas de taux de plaquettes inférieur à 25000/mm3,
. chez la femme en période d'activité génitale en l'absence de moyens efficaces de contraception,
. chez les patients de sexe masculin sans moyen contraceptif pendant le traitement et les 90 jours suivants.
- Ne pas injecter par voie intramusculaire ou sous-cutanée car des lésions graves des tissus peuvent survenir en raison du pH élevé des solutions de ganciclovir (environ 11).
DECONSEILLE :
Ce médicament est généralement déconseillé :
- pendant la grossesse et l'allaitement :
. grossesse : chez l'animal, les études effectuées ont mis en évidence un effet tératogène et embryotoxique. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes ou en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du ganciclovir, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du ganciclovir est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
. allaitement : en l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.
- et en association avec la didanosine.


Effets indésirables Cymevan

- Hématologiques :
. leuconeutropénies sévères (neutrophiles < 500/mm3) chez 15% des patients,
. thrombocytopénies chez 4% des patients,
. une anémie est également possible (2% des patients).
- Neuropsychiques :
Rêves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées, nervosité, paresthésies, étourdissements (5% des patients).
- Autres effets indésirables : les plus fréquemment observés sont : fièvre, rash cutanés, perturbations des tests de la fonction hépatique (2% des patients).
- Effets indésirables rares survenus chez 1% des patients ou moins :
. frissons, oedèmes, malaises,
. arythmie, hypertension, hypotension,
. nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, hémorragies, douleurs,
. éosinophilie,
. hypoglycémie,
. dyspnée,
. alopécie, prurit, urticaire,
. décollement de rétine chez les patients atteints d'une rétinopathie à CMV,
. hématurie, augmentation de la créatininémie, augmentation du taux d'urée sanguine,
. inflammation, douleur, phlébite au point d'injection.
 

Précautions d'emploi

MISES EN GARDE :
- Utilisation en pédiatrie :
L'expérience clinique du traitement des affections à cytomégalovirus chez les patients en dessous de 12 ans est limitée.
La prévalence des effets secondaires est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte en ce qui concerne la thrombopénie, les effets urogénitaux, les cauchemars, les rash cutanés et tous les effets secondaires cutanés.
L'utilisation de CYMEVAN chez l'enfant ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité absolue en raison de ses effets oncogènes à long terme et de ses effets toxiques sur la reproduction.
CYMEVAN n'est pas indiqué pour le traitement des infections à CMV congénitales ou néonatales.
- Insuffisance rénale :
Le ganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants rénaux (voir PRECAUTIONS D'EMPLOI).
- Sujets âgés :
Aucune étude sur l'efficacité ou la tolérance du ganciclovir n'a été réalisée chez les personnes âgées. Etant donné que les personnes âgées présentent souvent une altération de la fonction rénale, le ganciclovir doit être administré avec précaution et en surveillant attentivement l'état de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET MODE D'EMPLOI).
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- L'administration doit être strictement intraveineuse. Le pH basique de la solution expose à des accidents locaux graves en cas d'extravasation sous-cutanée.
Les solutions de ganciclovir doivent être perfusées uniquement dans les veines ayant un débit sanguin suffisant pour permettre une dilution et une distribution rapides.
- Insuffisance rénale :
L'administration de ganciclovir en perfusion doit être accompagnée d'une hydratation suffisante car le ganciclovir est excrété par les reins et que la clairance normale dépend d'un fonctionnement rénal correct. Si des troubles de la fonction rénale surviennent, il convient d'ajuster la posologie. De tels ajustements doivent être basés sur une évaluation de la clairance de la créatinine (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION).
- Atteinte hématologique :
. Le ganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une cytopénie (leucocytopénie, thrombocytopénie) préexistante, des antécédents de cytopénies à d'autres médicaments ou ayant déjà reçu des médicaments dont la toxicité médullaire est connue ou subi une radiothérapie.
Il convient d'être prudent et d'exercer une surveillance particulièrement attentive en cas de cytopénie touchant l'une des trois lignes et surtout les leucocytes.
. Le ganciclovir ne doit pas être administré et doit être interrompu si le nombre de neutrophiles est inférieur ou égal à 500 par mm3 (voir contre-indications). Toutefois l'usage de facteurs de croissance hématopoïétiques permet généralement le maintien d'un taux de polynucléaires au dessus de 1000 par mm3 autorisant la poursuite du traitement par le ganciclovir.
. La neutropénie survient habituellement au cours de la première ou de la seconde semaine de traitement et avant l'administration d'une dose totale cumulative de 200 mg/kg mais peut être observée à n'importe quel moment du traitement. La numération globulaire se normalise habituellement dans les 2 à 5 jours suivant l'arrêt du traitement ou de la diminution de la posologie.
. Surveillance hématologique :
Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et la numération plaquettaire tous les 2 jours, même tous les jours chez les patients qui ont déjà présenté des leucopénies avec CYMEVAN, ou chez qui, le nombre de globules blancs est inférieur à 1000/mm3 en début de traitement.
Au cours du traitement d'entretien, il est recommandé de pratiquer une numération formule sanguine au minimum chaque semaine.
- Antécédents psychiatriques :
Le ganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de psychose ou de désordres mentaux, ou ayant déjà présenté des réactions psychiatriques ou neurologiques à d'autres médicaments.
- Contre-indiqué chez la femme en période d'activité génitale en l'absence de moyens efficaces de contraception (voir contre-indications).
- Associations nécessitant une précaution d'emploi : zidovudine, zalcitabine, imipénème-cilastatine.


Interactions avec d'autres médicaments

En raison d'un risque théorique d'addition d'effets indésirables, la prudence est recommandée en cas d'association de probénécide, de dapsone, pentamidine, flucytosine, antinéoplasiques, amphotéricine B, triméthoprime/sulfaméthoxazole.
ASSOCIATION DECONSEILLEE :
didanosine : d'une part, risque d'augmentation des effets indésirables de la didanosine par augmentation importante de son taux circulant ; d'autre part risque de diminution de l'efficacité du ganciclovir par diminution de son taux circulant, si les deux médicaments sont administrés à 2 heures d'intervalle.
ASSOCIATIONS NECESSITANT UNE PRECAUTION D'EMPLOI :
- zidovudine : augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effet de toxicité médullaire). Arrêter de façon transitoire la zidovudine ; contrôler la numération formule sanguine et réintroduire, si possible, la zidovudine à dose faible.
- zalcitabine : risque accru de survenue de neuropathies périphériques par addition d'effets indésirables. Surveillance clinique régulière.
- imipénème-cilastatine : survenue de convulsions d'imputabilité incertaine.


Grossesse et allaitement

Grossesse :
Chez l'animal, les études effectuées ont mis en évidence un effet tératogène et embryotoxique.
Il n'existe pas actuellement de données pertinentes ou en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du ganciclovir, lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du ganciclovir est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Allaitement :
En l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.


Effet sur la conduite de véhicules

L'attention est appelée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques d'ordre neuropsychique attachés à l'emploi de ce médicament.


Comment ça marche ?

1. Sujets à fonction rénale normale : les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants :
1.1 Après une perfusion de 5 mg/kg en 60 minutes :
. Cmax 8,3 µg/ml après la première heure de perfusion,
. Cmin 0,56 µg/ml 11 heures après le début de la perfusion,
. demi-vie 2,9 +/- 1,3 heures,
. clairance systémique moyenne 3,64 +/- 1,86 ml/mn/kg.
1.2 Pour les doses allant de 1,6 à 5,0 mg/kg, la cinétique est indépendante de la dose.
1.3 Après administration de 5 mg/kg deux fois par jour pendant 12-14 jours :
. Cmax 7,09 +/- 3,45 µg/ml 7 heures à la fin de la première perfusion,
. Cmin 0,85 +/- 0,57 µg/ml 7 heures après la première perfusion,
. à la fin de la deuxième perfusion, les taux plasmatiques moyens sont : 1,22 +/- 0,46 µg/ml.
- Ces administrations répétées n'ont pas entraîné d'accumulation plasmatique.
- Excrétion rénale par filtration glomérulaire. Plus de 90% du CYMEVAN sont retrouvés sous forme non métabolisée dans les urines chez les patients ayant une fonction rénale normale.
2. Sujets à fonction rénale perturbée. Les paramètres pharmacologiques suivants ont été observés :
Une très étroite corrélation existe entre la clairance systémique moyenne et la clairance à la créatinine.
2.1 Créatinine sérique de 120 à 220 µmoles/L :
- clairance systémique moyenne 1,11 ml/mn/kg,
- demi-vie plasmatique moyenne 9,7 heures.
2.2 Créatine sérique de > 400 µmoles/L :
- clairance systémique moyenne 0,33 ml/mn/kg,
- demi-vie plasmatique moyenne 28,5 heures.
Etant donné que CYMEVAN est essentiellement excrété par voie rénale, la posologie doit être réduite en fonction des taux sériques de créatine et/ou de la clairance de la créatine. Les modes d'administration du médicament chez les insuffisants rénaux figurent au paragraphe posologie et mode d'administration.
- Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'hémodialyse a diminué d'environ 50% les taux plasmatiques de produit.
- La liaison de CYMEVAN aux protéines plasmatiques est faible, de l'ordre de 1 à 2% et les interactions médicamenteuses faisant intervenir une liaison compétitive avec les protéines plasmatiques ne sont donc pas attendues.
- Il existe un passage du ganciclovir dans le LCR.
 
 

 


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