DETRUSITOL

 



 

DETRUSITOL SR 2mg Gélule

Présentation : Boîte de 28
Princeps : Oui
Distributeur ou fabriquant : PFIZER MAROC
Composition : Toltérodine

DETRUSITOL SR 4 mg Gélule

Présentation : Boîte de 28
Princeps : Oui
Distributeur ou fabriquant : PFIZER MAROC
Composition : Toltérodine
PPM : 265.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.


Posologie DETRUSITOL 1 mg Comprimé pelliculé Boîte de 28

- Adultes (sujets âgés inclus) :
. La dose recommandée est de 2 mg deux fois par jour, excepté chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (filtration glomérulaire < = 30 ml/min) pour lesquels la dose recommandée est de 1 mg deux fois par jour (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). En cas d'effets indésirables gênants, la dose peut être réduite de 2 mg à 1 mg deux fois par jour.
. L'effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Enfants :
L'efficacité de DETRUSITOL n'a pas été démontrée chez l'enfant (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, DETRUSITOL n'est pas recommandé chez l'enfant.


Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant :
- une hypersensibilité connue à la toltérodine ou aux excipients,
- une rétention urinaire,
- un glaucome à angle fermé non contrôlé,
- une myasthénie,
- une rectocolite hémorragique sévère,
- un mégacôlon toxique.
DECONSEILLE :
- Enfants : l'efficacité de DETRUSITOL n'a pas été démontrée chez l'enfant (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, DETRUSITOL n'est pas recommandé chez l'enfant.
- Grossesse : il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez la femme enceinte n'est pas connu. En conséquence, DETRUSITOL est déconseillé pendant la grossesse.
- Allaitement : aucune donnée relative au passage de la toltérodine dans le lait maternel n'est disponible. L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.
- Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité [voir rubrique interactions : un traitement concomitant par voie systémique par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que les macrolides (par exemple érythromycine et clarithromycine), les agents antifongiques (par exemple kétoconazole et itraconazole) et les antiprotéases est déconseillé en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, avec, en conséquence, un risque de surdosage].


Effets indésirables Detrusitol

- En raison de son effet pharmacologique, la toltérodine peut provoquer des effets anticholinergiques légers à modérés, tels qu'une sécheresse de la bouche, une dyspepsie et une diminution de la sécrétion lacrymale.
- Le tableau ci-dessous présente les données obtenues avec DETRUSITOL lors des essais cliniques et d'après les données disponibles depuis sa commercialisation. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sécheresse de la bouche qui est survenue chez 35% des patients traités par DETRUSITOL comprimé versus 10% des patients traités par le placebo. Des céphalées ont également été très fréquemment rapportées, chez 10,1% des patients traités par DETRUSITOL et chez 7,4% des patients traités par placebo.
- Infections et infestations :
Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Bronchite.
- Affections du système immunitaire :
. Peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100) : Réactions allergiques.
. Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) : Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles psychiatriques :
. Peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100) : Nervosité.
. Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) : Confusion, hallucinations, désorientation.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent (> = 1/10) : Céphalées.
. Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Etourdissements, somnolence, paresthésies.
. Peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100) : Troubles de la mémoire.
- Affections oculaires :
Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Diminution de la sécrétion lacrymale, trouble de la vision dont trouble de l'accommodation.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Vertiges.
- Affections cardiaques :
. Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Palpitations.
. Peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100) : Tachycardie, insuffisance cardiaque, arythmie.
- Affections vasculaires :
Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) : Rougeur.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent (> = 1/10) : Sécheresse buccale.
. Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Dyspepsie, constipation, douleurs abdominales, flatulence, vomissements, diarrhée.
. Peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100) : Reflux gastro-oesophagien.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Sécheresse de la peau.
. Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) : Angio-oedème.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Dysurie, rétention urinaire.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent (> 1/100, < 1/10) : Fatigue, douleur thoracique, oedème périphérique.
- Investigations :
Fréquent (> = 1/100 et < 1/10) : Prise de poids.
Des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par ex. confusion, désorientation, délire) ont été rapportés après initiation d'un traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.
ENFANTS :
Au cours de deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, conduites sur 12 semaines et ayant inclus 710 patients pédiatriques, la proportion de patients présentant des infections des voies urinaires, une diarrhée et un comportement anormal a été plus élevée chez les patients traités par toltérodine que par placebo [infection des voies urinaires : toltérodine 6,8%, placebo 3,6% ; diarrhée : toltérodine 3,3%, placebo 0,9% ; comportement anormal : toltérodine 1,6%, placebo 0,4% (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques)].
 

Précautions d'emploi

- La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant :
. un syndrome obstructif vésical significatif avec risque de rétention urinaire ;
. des troubles obstructifs gastro-intestinaux, par exemple sténose du pylore ;
. une insuffisance rénale (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques) ;
. une pathologie hépatique (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques) ;
. une neuropathie autonome ;
. une hernie hiatale ;
. un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.
- Il a été démontré qu'une dose quotidienne orale totale de 4 mg (dose thérapeutique) et de 8 mg (dose suprathérapeutique) de toltérodine à libération immédiate allongent l'intervalle QTc (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). La signification clinique de ces observations n'est pas certaine et dépendra de la présence de facteurs de risque et des susceptibilités individuelles.
- La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, tels que :
. un allongement de l'espace QT congénital ou acquis et documenté ;
. des perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie ;
. une bradycardie ;
. une pathologie cardiaque préexistante significative (par exemple cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive) ;
. une administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, incluant des anti-arythmiques de classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol) (voir rubrique données de sécurité précliniques).
- Il en va particulièrement de même lors de la prise d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique interactions).
- Comme pour tous les traitements des symptômes de l'impériosité et de l'incontinence urinaire par impériosité, une origine organique à l'impériosité et à la pollakiurie doit être recherchée avant tout traitement.


Interactions avec d'autres médicaments

- Un traitement concomitant par voie systémique par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que les macrolides (par exemple érythromycine et clarithromycine), les agents antifongiques (par exemple kétoconazole et itraconazole) et les antiprotéases est déconseillé en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, avec, en conséquence, un risque de surdosage (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Un traitement concomitant avec d'autres médicaments possédant des propriétés anticholinergiques peut entraîner un effet thérapeutique et des effets indésirables plus prononcés. Inversement, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit par une administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques de type muscarinique.
- L'effet des prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine.
- Un traitement concomitant par la fluoxétine (puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative en raison d'une équivalence d'activité entre la toltérodine et son métabolite CYP2D6 dépendant, la toltérodine 5-hydroxyméthylée.
- Les études d'interactions médicamenteuses n'ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).
- Une étude clinique a montré que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. En conséquence, lors d'une administration concomitante avec la toltérodine, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces iso-enzymes n'est pas attendue.


Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques).
Le risque potentiel chez la femme enceinte n'est pas connu. En conséquence, DETRUSITOL est déconseillé pendant la grossesse.
Allaitement :
Aucune donnée relative au passage de la toltérodine dans le lait maternel n'est disponible.
L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.


Effet sur la conduite de véhicules

Ce médicament pouvant causer des troubles de l'accommodation et modifier le temps de réaction ; l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être perturbée.


Comment ça marche ?

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES PROPRES A CETTE FORMULATION:
- La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et son métabolite 5-hydroxyméthylé atteignent des concentrations sériques maximales 1 à 3 heures après administration. La demi-vie de la toltérodine administrée en comprimé est de 2 à 3 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6). Les concentrations à l'équilibre sont atteintes en 2 jours après administration des comprimés.
- L'alimentation n'a d'effet ni sur la concentration de toltérodine libre ni sur celle de son métabolite 5-hydroxyméthylé actif chez les métaboliseurs rapides, bien que les taux de toltérodine augmentent avec la prise de nourriture. De même, des modifications cliniquement significatives ne sont pas attendues chez les métaboliseurs lents.
ABSORPTION :
- Après administration orale, la toltérodine est métabolisée par le CYP2D6 lors du premier passage hépatique, conduisant ainsi à la formation du métabolite 5-hydroxyméthylé, pharmacologiquement actif.
- La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17% chez les métaboliseurs rapides (la majorité des patients) et de 65% chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).
DISTRIBUTION :
La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions libres sont de 3,7% et 36% respectivement. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 L.
ELIMINATION :
- Après administration orale, la toltérodine est fortement métabolisée par le foie. La voie métabolique principale fait intervenir l'enzyme CYP2D6 qui présente un polymorphisme et conduit à la formation du composé 5-hydroxyméthylé. L'étape suivante conduit à la formation du métabolite 5-carboxylé et du métabolite désalkylé qui représentent respectivement 51% et 29% des métabolites urinaires. Une partie (environ 7%) de la population est déficiente en CYP2D6. La voie métabolique décrite pour ces patients (métaboliseurs lents) est une désalkylation via le CYP3A4 conduisant à la toltérodine N-désalkylée, métabolite qui ne contribue pas à l'effet clinique. Les métaboliseurs rapides constituent le reste de la population. La clairance systémique de la toltérodine chez les métaboliseurs rapides est d'environ 30 L/h. Chez les métaboliseurs lents, la diminution de la clairance conduit à des concentrations plasmatiques de toltérodine significativement augmentées (environ 7 fois) associées à des concentrations indétectables du métabolite 5-hydroxyméthylé.
- Le composé 5-hydroxyméthylé est pharmacologiquement actif et équivalent à la toltérodine.
- Du fait de la différence de liaison aux protéines entre la toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé, la quantité (ASC) de toltérodine libre chez les métaboliseurs lents est similaire à la quantité associant la toltérodine libre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients qui ont une activité CYP2D6 et qui reçoivent la même posologie. La sécurité, la tolérance et la réponse clinique sont similaires indépendamment du phénotype.
- L'excrétion de la radioactivité après administration de la toltérodine [C14] est environ de 77% dans les urines et de 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4% sous forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant comptent respectivement pour environ 51% et 29% de l'excrétion totale urinaire.
- La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.
POPULATIONS SPECIFIQUES :
- Insuffisance hépatique : une quantité environ deux fois plus élevée de toltérodine libre et du métabolite 5-hydroxyméthylé est retrouvée chez les patients ayant une cirrhose du foie (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisance rénale : la quantité moyenne de toltérodine libre et de son métabolite 5-hydroxyméthylé est deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de l'inuline < = 30 ml/min). Les concentrations plasmatiques des autres métabolites sont nettement augmentées (jusqu'à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l'augmentation de ces métabolites est inconnue. Il n'existe pas de données dans l'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Enfants : l'exposition à la fraction active par mg de dose est similaire entre adultes et adolescents. L'exposition moyenne à la fraction active par mg de dose est deux fois plus élevée chez les enfants entre 5 et 10 ans que chez les adultes (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacodynamiques).
 

 

 

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