EBETAXEL

 



EBETAXEL 100 mg/ 16,7ml Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Flacon de 16,7 ml
Distributeur ou fabriquant : POLYMEDIC
Composition : Paclitaxel
PPM : 4550.00 Dh

EBETAXEL 150 mg/ 25 ml Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Flacon de 25 ml
Distributeur ou fabriquant : POLYMEDIC
Composition : Paclitaxel
PPM : 5646.00 Dh

EBETAXEL 30 mg/ 5 ml Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Flacon de 5 ml
Distributeur ou fabriquant : POLYMEDIC
Composition : Paclitaxel
PPM : 1246.00 Dh

EBETAXEL 300 mg/ 50 ml Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Flacon 50 ml
Distributeur ou fabriquant : POLYMEDIC
Composition : Paclitaxel
PPM : 7350.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

- Carcinome de l'ovaire :
. En traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.
. En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.
- Carcinome du sein :
. En traitement adjuvant, Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.
. Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique, soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
. Administré seul, Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.
- Cancer bronchique non à petites cellules avancé :
Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.
- Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
. Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.
. Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique propriétés pharmacodynamiques.

Posologie PACLITAXEL 6 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 50 ml

- Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :
Médicament : Posologie / Administration avant Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.
. Dexaméthasone : 20 mg per os* ou IV / Administration orale : environ 12 et 6 heures. Administration IV : 30 à 60 min.
. Diphénhydramine** : 50 mg IV / 30 à 60 minutes.
. Cimétidine : 300 mg IV / 30 à 60 minutes.
ou ranitidine : 50 mg IV / 30 à 60 minutes.
*8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.
**ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.
- Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < = 0,22 µm (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire :
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion sont recommandées : Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir propriétés pharmacodynamiques).
- Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire :
La posologie recommandée de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement adjuvant du carcinome du sein :
La posologie recommandée de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.
- Traitement de première intention du carcinome du sein :
. Lors d'une association avec doxorubicine (50 mg/m²), Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La posologie recommandée de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 220 mg/m² en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir interactions et propriétés pharmacodynamiques).
. Lors d'une association avec le trastuzumab (Herceptin), la posologie recommandée de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 175 mg/m² en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir propriétés pharmacodynamiques). La perfusion de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab, voir le RCP de Herceptin).
- Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :
La posologie recommandée de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement du cancer bronchique non à petites cellules :
La dose recommandée de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, suivie de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA :
La dose recommandée de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 100 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
Lors des cures suivantes, la dose de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
- Pour toutes les indications :
Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas > = 1500/mm3 (> = 1000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes > = 100000/mm3 (> = 75000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors de cures suivantes (25% pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) : voir mises en garde et précautions d'emploi.
- Insuffisant hépatique :
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Contre indications

- Chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Le traitement par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1500/mm3 (< 1000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).
- Pendant la grossesse et l'allaitement :
. grossesse : Paclitaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat. Aucune information n'est disponible sur l'emploi de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion chez la femme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est susceptible d'être toxique pour le foetus. Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. En cas de grossesse la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.
. allaitement : le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.
- Dans le sarcome de Kaposi, patients ayant une infection concomitante, grave ou non contrôlée.
- Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Effets indésirables Paclitaxel

- Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par Paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique. Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du Paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.
- La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de Paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500/mm3) a été observée chez 28% des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1% seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.
- Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11% des patients. 3% de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50000/mm3, au moins une fois. 64% des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/L) chez seulement 6% des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.
- Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de Paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par Paclitaxel suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de Paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.
- Des myalgies et arthralgies ont affecté 60% des patients et ont été considérées comme sévères chez 13% d'entre eux.
- Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-oedème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1%). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par Paclitaxel ont été observées chez 34% des patients (17% des cures administrées).
- Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des oedèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.
- La liste ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* de Paclitaxel. La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
très fréquent (> = 1/10) ; fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) ; rare (> = 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000).
- Infections :
. Très fréquent : épisode infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoire haute), avec des cas rapportés d'issue fatale.
. Peu fréquent : choc septique.
. Rare* : pneumonie, péritonite, septicémie.
- Troubles du système sanguin et lymphatique :
. Très fréquent : myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie.
. Rare* : neutropénie fébrile.
. Très rare* : leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
- Troubles du système immunitaire :
. Très fréquent : réactions d'hypersensibilité mineures (principalement : rougeur du visage et éruption cutanée transitoire).
. Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple, hypotension, oedème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons et douleurs dorsales, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension).
. Rare* : réactions anaphylactiques.
. Très rare* : choc anaphylactique.
- Troubles du métabolisme, troubles nutritionnels :
Très rare* : anorexie.
- Troubles psychiatriques :
Très rare* : état confusionnel.
- Troubles du système nerveux :
. Très fréquent : neurotoxicité (principalement : neuropathies périphériques).
. Rare* : neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure).
. Très rare* : neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie.
- Troubles ophtalmologiques :
Très rare* : troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées.
- Troubles ORL :
Très rare* : ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige.
- Troubles cardiaques :
. Fréquent : bradycardie.
. Peu fréquent : myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculoventriculaire et syncope, infarctus du myocarde.
. Très rare* : fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire.
- Troubles vasculaires :
. Très fréquent : hypotension.
. Peu fréquent : hypertension, thrombose, thrombophlébite.
. Très rare* : choc.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
. Rare* : dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire.
. Très rare* : toux.
- Troubles gastro-intestinaux :
. Très fréquent : nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses.
. Rare* : occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.
. Très rare* : thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, oesophagite, constipation, ascite, colite neutropénique.
- Troubles hépatobiliaires :
Très rare* : nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés).
- Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : alopécie.
. Fréquent : modifications transitoires et légères des ongles et de la peau.
. Rare* : prurit, éruption cutanée transitoire, érythème.
. Très rare* : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil).
- Troubles musculosquelettiques :
Très fréquent : arthralgie, myalgie.
- Troubles généraux et réactions au site d'injection :
. Fréquent : réactions au site d'injection (oedème localisé, douleur, érythème, induration ; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée).
. Rare* : asthénie, pyrexie, déshydratation, oedème, malaise.
- Investigations :
. Fréquent : élévation sévère des AST (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines.
. Peu fréquent : élévation sévère de la bilirubine.
. Rare* : augmentation de la créatininémie.
Les patientes, atteintes de carcinome du sein recevant Paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées, que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de Paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.
TRAITEMENT EN ASSOCIATION :
- La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (Paclitaxel + cisplatine : plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, l'un étudiant l'association avec la doxorubicine (Paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe Paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (Paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir propriétés pharmacodynamiques).
- Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par Paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec Paclitaxel suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.
En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénies, anémies, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand Paclitaxel (220 mg/m²) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50 mg/m²), comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement Paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras Paclitaxel/doxorubicine.
- Lors de l'administration de Paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le Paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec Paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12% versus 4%), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). Ces différences de fréquence, pourraient pour certaines, résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association Paclitaxel/trastuzumab versus Paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association Paclitaxel/trastuzumab et Paclitaxel administré seul.
- Lors de l'association de Paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (> = 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras Paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.
Suite à l'administration de trastuzumab en association avec Paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le Paclitaxel seul [classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10% versus 0% ; classe III/IV : 2% versus 1%] et rarement une issue fatale (voir RCP de Herceptin). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.
Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite à une association de Paclitaxel et de doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant pas reçu de chimiothérapie.
Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.
SARCOME DE KAPOSI LIE AU SIDA :
Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.
TROUBLES DU SYSTEME SANGUIN ET LYMPHATIQUE :
La myélosuppression était la toxicité majeure dose-limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500/mm3) est survenue chez 20% des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée > = 7 jours était de 22%. Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures. Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2,8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals. Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients ; elle était sévère (< 50000/mm3) chez 9%. Seulement 14% ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75000/mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3% des patients mais elles ont été localisées.
Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61% des patients ; elle était sévère (Hb < 8 g/dl) chez 10%. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.
TROUBLES HEPATOBILIAIRES :
Parmi les patients (> 50% recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.
 

Précautions d'emploi

- Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.
- Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2 avant l'administration de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (voir posologie et mode d'administration).
- Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir interactions).
- Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angio-oedème et une urticaire généralisée, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion après administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.
- La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. Une nouvelle cure de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur > = 1500/mm3 (> = 1000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur > = 100000/mm3 (> = 75000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).
- Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec Paclitaxel seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de Paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.
- Quand Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le RCP de Herceptin ou de la doxorubicine.
- Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25% pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules, et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.
- Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité de Paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir posologie et mode d'administration). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
- Dans la mesure où Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient 395 mg/ml d'éthanol, de possibles effets centraux et autres effets devront être envisagés.
- Ce produit contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, qui peut provoquer des réactions allergiques sévères.
- Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.
- De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.
- L'association de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.
- Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25%.
- Grossesse : il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. En cas de grossesse, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.
- Associations faisant l'objet de précautions d'emploi : médicaments inhibiteurs (par exemple, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du 3A4 ; inhibiteurs de protéase.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Paclitaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin, et a diminué la fertilité chez le rat.
Aucune information n'est disponible sur l'emploi de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion chez la femme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est susceptible d'être toxique pour le foetus. Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. En cas de grossesse, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.
Allaitement :
Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Effet sur la conduite de véhicules

Il n'a pas été démontré que Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l'alcool (voir composition, et mises en garde et précautions d'emploi).

Comment ça marche ?

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.
La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures, et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 L/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 L/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmax et de la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81% lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1530 ng/ml (761-2860 ng/ml) et les valeurs moyennes d'ASC 5619 nanogrammes.hr/ml (2609-9428 ng.hr/ml). La clairance était de 20,6 L/h/m² (11-38) et le volume de distribution était 291 L/m² (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).
La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.
Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.
Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6alpha-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6alpha-3'-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8, et -3A4.
Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures, n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de Paclitaxel à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.
Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de Paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.
Pour l'utilisation de Paclitaxel en association avec d'autres traitements, consulter le RCP du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.
 

 

 

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