ELOXATINE

 



ELOXATINE 100 mg , Lyophilisat

Présentation : Flacon de 50 ml
Distributeur ou fabriquant : SANOFI
Composition : Oxaliplatine
PPM : 7047.40 Dh

ELOXATINE 50 mg , Lyophilisat

Présentation : Flacon de 36 ml
Distributeur ou fabriquant : SANOFI
Composition : Oxaliplatine
PPM : 3523.80 Dh

ELOXATINE 5mg/ml, Solution pour perfusion

Présentation : Boîte d'un Flacon de 10 ml
Distributeur ou fabriquant : SANOFI
Composition : Oxaliplatine

ELOXATINE 5mg/ml, Solution pour perfusion

Présentation : Boîte d'un Flacon de 20 ml
Distributeur ou fabriquant : SANOFI
Composition : Oxaliplatine

ELOXATINE 5mg/ml, Solution pour perfusion

Présentation : Boîte d'un Flacon de 40 ml
Distributeur ou fabriquant : SANOFI
Composition : Oxaliplatine

ELLEACNELLE 2mg/0,035mg comprimé

Présentation : Boîte de 21
Distributeur ou fabriquant : AFRIC-PHAR
Composition : Cyprotérone Ethinylestrad
 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :

• le traitement adjuvant du cancer du colon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,

• le traitement des cancers colorectaux métastatiques.



Posologie ELOXATINE 5 mg/ml Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 40 ml

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml ; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5 fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

Insuffisants rénaux :

L'oxaliplatine, n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriqueContre-indications).

Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.

Insuffisants hépatiques :

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés :

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatriques :

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion (voir rubriqueInstructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).



Contre indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

• ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine,

• qui allaitent,

• porteurs d'une insuffisance médullaire (neutrophiles <2x109/l et/ou plaquettes <100x109/l) avant le premier cycle de traitement,

• porteurs d'une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

• porteurs d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).



Effets indésirables Eloxatine

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5‑FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent ( ³ 1/10), fréquent ( ³ 1/100, < 1/10), peu fréquent ( ³ 1/1000, < 1/100), rare ( ³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.


Fréquence Système classe-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Investigations

- Elévation des

- Elévation de la

   
 

enzymes hépatiques

créatinine

   
 

- Elévation des

- Perte de poids

   
 

phosphatases

(traitement

   
 

alcalines

métastatique)

   
 

- Elévation de la

     
 

bilirubine

     
 

- Elévation de la LDH

     
 

- Prise de poids

     
 

(traitement adjuvant)

     

Affections

- Anémie

   

- Thrombopénie

hématologiques et

- Neutropénie

   

immunoallergique

du système

- Thrombopénie

   

- Anémie

lymphatique*

- Leucopénie

   

hémolytique

 

- Lymphopénie

     

Affections du

- Neuropathie

- Etourdissements

 

- Dysarthrie

système nerveux*

périphérique sensitive

- Névrite motrice

   
 

- Troubles sensitifs

- Meningisme

   
 

- Altération du goût

     
 

- Céphalées

     

Affections

 

- Conjonctivite

 

- Baisse transitoire

oculaires

 

- Troubles visuels

 

de l'acuité visuelle

       

- Troubles du

       

champ visuel

       

- Névrite optique

       

- Perte passagère

       

de la vision,

       

réversible à l'arrêt

       

du traitement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

   

- Ototoxicité

- Surdité

Affections

- Dyspnée

- Hoquet

 

- Pneumopathie

respiratoires,

- Toux

   

interstitielle,

thoraciques et

     

d'évolution parfois

médiastinales

     

fatale

       

- Fibrose

       

pulmonaire**

Affections gastro-

- Nausées

- Dyspepsie

- Iléus

- Colites incluant

intestinales*

- Diarrhées

- Reflux gastro-

- Obstruction

des diarrhées à

 

- Vomissements

oesophagien

intestinale

clostridium difficile

 

- Stomatites /Mucites

- Hémorragies

   
 

- Douleurs abdominales

gastro-intestinales

   
 

- Constipation

- Rectorragies

   

Affections du rein

 

- Hématurie

   

et des voies

 

- Dysurie

   

urinaires

 

- Mictions fréquentes

   
   

et anormales

   

Affections de la

- Troubles cutanés

- Exfoliation cutanée

   

peau et du tissu

- Alopécie

(c'est-à-dire

   

sous-cutané

 

syndrome main-

   
   

pied)

   
   

- Rash érythémateux

   
   

- Rash

   
   

- Hypersudation

   
   

- Troubles des

   
   

phanères

   

Affections

- Douleurs dorsales

- Arthralgies

   

musculo-

 

- Douleurs osseuses

   

squelettiques, et

       

systémiques

       

Troubles du

- Anorexie

- Déshydratation

- Acidose

 

métabolisme et de

- Anomalies de la

 

métabolique

 

la nutrition

glycémie

     
 

- Hypokaliémie

     
 

- Anomalies de la

     
 

natrémie

     

Infections et

- Infection

- Rhinites

   

infestations*

 

- Infection des voies

   
   

respiratoires

   
   

supérieures

   
   

- Neutropénie fébrile/

   
   

Neutropénie

   
   

septique

   

Affections

- Epistaxis

- Hémorragies

   

vasculaires

 

- Bouffées

   
   

vasomotrices

   
   

- Thrombophlébite

   
   

profonde

   
   

- Embolie

   
   

pulmonaire

   
   

- Hypertension

   

Troubles généraux

- Fatigue

     

et anomalies au

- Fièvre++

     

site

- Asthénie

     

d'administration

- Douleur

     
 

- Réaction au site

     
 

d'injection+++

     

Affections du

- Allergie/ réactions

     

système

allergiques+

     

immunitaire*

       

Affections

 

- Dépression

- Nervosité

 

psychiatriques

 

- Insomnie

   

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

+ Réactions allergiques fréquentes telles que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes incluant bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angioedème, hypotension et choc anaphylactique.

++ Fièvres très fréquentes, soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

+++ Réaction au site d'injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique. Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m² toutes les 2

grades

   

grades

   

semaines

           

Anémie

82.2

3

< 1

75.6

0.7

0.1

Neutropénie

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

Thrombopénie

71.6

4

< 1

77.4

1.5

0.2

Neutropénie fébrile

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

Neutropénie septique

1.1

0.7

0.4

1.1

0.6

0.4

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Syndrome hémolytique urémique .

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m² toutes les 2

grades

   

grades

   

semaines

           

Réactions allergiques/allergies

9.1

1

< 1

10.3

2.3

0.6

             

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10% et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %) soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubriqueDonnées de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1 % - 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/ sensation d'étouffement sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement);

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés : contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Convulsion .

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m² toutes les 2

grades

   

grades

   

semaines

           

Nausées

69.9

8

< 1

73.7

4.8

0.3

Diarrhées

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

Vomissements

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

Mucites/stomatites

39.9

4

< 1

42.1

2.8

0.1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 000) :

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000) :

Nécrose tubulaire aigüe, néphrite interstitielle aigüe et insuffisance rénale aigüe.

 

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué avant administration.

Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.

Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré‑administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre‑indiquée.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

• dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

• si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

• si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

• lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5‑fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5‑fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5‑fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant).

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubriqueEffets indésirables).

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être pris en compte.

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique Grossesse et allaitement.

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible. Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace. (voir rubrique Grossesse et allaitement).



Interactions avec d'autres médicaments

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5‑fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5‑fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.



Grossesse et allaitement

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagé qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre‑indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.



Comment ça marche ?

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est‑à‑dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré

estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines

Dose

Cmax

AUC0-48

AUC

t1/2 a

t1/2 b

t1/2 g

Vss

CL

 

m g/ml

m g.h/ml

m g.h/ml

h

h

h

l

l /h

85 mg/m2

               

Moyenne

0.814

4.19

4.68

0.43

16.8

391

440

17.4

DS

0.193

0.647

1.40

0.35

5.74

406

199

6.35

130 mg/m2

               

Moyenne

1.21

8.20

11.9

0.28

16.3

273

582

10.1

DS

0.10

2.40

4.60

0.06

2.90

19.0

261

3.07

Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL,et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CLcalculées par une analyse non compartimentale.

t1/2 a , t1/2 b , et t1/2 g : calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi‑vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu ; la variabilité inter- et intra‑individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme ; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo‑DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5ème jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 2,18 l/h à 9,95 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 40,9 à 241 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

 

 

 

 

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