EPILEPTOL

 



EPILEPTOL 20 % Solution buvable

Présentation : Flacon de 40 ml
Distributeur ou fabriquant : GALENICA
Composition : Valproate de sodium
PPM : 44.15 Dh

EPILEPTOL 200 mg Comprimé

Présentation : Boîte de 40
Distributeur ou fabriquant : GALENICA
Composition : Valproate de sodium
PPM : 37.00 Dh

EPILEPTOL 5,76 % Sirop

Présentation : Flacon de 150 ml
Distributeur ou fabriquant : GALENICA
Composition : Valproate de sodium
PPM : 46.25 Dh

EPILEPTOL 500 mg Comprimé

Présentation : Boîte de 40
Distributeur ou fabriquant : GALENICA
Composition : Valproate de sodium
PPM : 74.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Chez l'adulte:

• soit en monothérapie,

• soit en association à un autre traitement antiépileptique:

o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques; syndrome de Lennox-Gastaut.

o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant:

• soit en monothérapie,

• soit en association à un autre traitement antiépileptique:

o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques; syndrome de Lennox-Gastaut.

o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant:

• Prévention des convulsions fébriles à l'occasion d'une fièvre lorsque la prévention est jugée nécessaire ou en présence de facteurs de risque de récidive.



Posologie VALPROATE DE SODIUM 20% 200 mg/ml Solution buvable Flacon (+ seringue doseuse graduée en mg) de 40 ml

Posologie

Posologie moyenne par 24 heures:

• nourrissons et enfants: 30 mg par kg.

• adolescents et adultes: 20 à 30 mg par kg (la forme comprimé ou la forme comprimé chrono sera de préférence utilisée).

La prescription s'effectue en milligrammes (ou éventuellement en millilitres).

Le flacon de solution buvable est accompagné d'une seringue doseuse graduée. Les traits de graduation indiquent d'un côté les doses exprimées en milligrammes (100- 200 - 300 - 400 mg) et de l'autre côté la correspondance en millilitres (0,5 - 1 - 1,5 - 2 ml).

Mode d'administration

Voie orale.

La dose quotidienne est à administrer, de préférence au cours des repas:

• en 2 prises chez les patients de moins de 1 an,

• en 3 prises chez les patients de plus de 1 an.

La solution sera absorbée après dilution dans un peu de boisson non gazeuse.

Mise en route du traitement par le valproate de sodium

• S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement le valproate de sodium pour atteindre la dose optimum en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

• S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'ascension de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimum en une semaine environ.



Contre indications

• Antécédent d'hypersensibilité au valproate de sodium ou à l'un des constituants du médicament.

• Hépatite aiguë.

• Hépatite chronique.

• Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

• Porphyrie hépatique.

• Association à la méfloquine.

• En association avec le millepertuis.



Effets indésirables Valproate de Sodium 20%

• Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

• Hépatopathies : (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

• Risque tératogène : (voir rubrique Grossesse et allaitement).

• Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.

• De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement ont été décrits.

• Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.

• Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, gastralgies) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

• Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir Précautions d'emploi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

• Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés: chute des cheveux, tremblements fins d'attitude et somnolence.

• Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie épileptique le permettent, la seule diminution de posologie du valproate de sodium permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

• Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.

• Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.

• Exceptionnellement des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.

• Des prises de poids ont été observées, ainsi que des aménorrhées et des irrégularités menstruelles.

 

Précautions d'emploi

Mises en garde

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

Hépatopathies :

Conditions de survenue :

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle, ont été rapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement, au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs :

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir Conditions de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

• d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

• d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection :

Pendant les 6 premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite :

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque des idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate de sodium.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Mise en garde concernant l'indication épilepsie :

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi etEffets indésirables) ou d'un surdosage.

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillé en association à la lamotrigine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d'emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique Contre-indications) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique Effets indésirables).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) et du risque hémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

A l'instauration du traitement on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 13,88 mg de sodium pour 100 mg de valproate de sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.



Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées

+ Méfloquine

Risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine.

+ Millepertuis:

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Associations déconseillées

+ Lamotrigine

Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antidépresseurs imipraminiques

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur).

Surveillance clinique et adaptation du traitement antidépresseur.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux antiépileptiques.

+ Carbipénèmes, monobactames: méropénème, panipénème, par extrapolation aztréonam, imipénème.

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'acide valproïque pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

+ Phénobarbital, primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone avec signes de surdosage, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital ou la primidone.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital ou de primidone dès l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux antiépileptiques.

+ Phénytoïne

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux antiépileptiques.

+ Topiramate

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique et biologique renforcée en début de traitement et en cas de symptomatologie évocatrice.

+ Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

Associations à prendre en compte

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).



Grossesse et allaitement

Grossesse

1 - Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques:

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale. Bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.

L'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au foetus.

2 - Risque lié au valproate:

Chez l'animal: l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.

Chez l'homme: le risque global de malformation lors de l'administration au premier trimestre, n'est pas supérieur à celui des autres antiépileptiques.

Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tubeneural: myéloméningocèle, spinabifida etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible.

La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 pour cent.

Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres ont été rapportés.

La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.

3 - Compte-tenu de ces données:

• chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception ;

• si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique ;

• pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu; la monothérapie est souhaitable; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.

Toutefois, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural.

4 - Chez le nouveau-né:

Les antiépileptiques ont pu provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Contrairement au phénobarbital et aux inducteurs enzymatiques, ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate de sodium, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.

Pratiquer une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée: TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né.

Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.

Pratiquer à la naissance un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA), une numération plaquettaire chez le nouveau-né.

Allaitement

Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est faible avec une concentration de 1 à 10 pour cent du niveau sérique et jusqu'ici, les enfants allaités et suivis dans la période néonatale n'ont pas présenté d'effet cliniquement décelé.



Effet sur la conduite de véhicules

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.



Comment ça marche ?

Des différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que:

• la biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 pour cent,

• le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau,

• la demi-vie est de 15 à 17 heures,

• l'efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/l nécessitent une réduction de la posologie,

• La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours,

• La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable,

• L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro- conjugaison et bêta-oxydation,

• La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 pour cent),

• Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliqués dans le système métabolique du cytochrome P 450: contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celles d'autres substances telles que les oestroprogestatifs et les antivitamines K.

 

 
 

 

 

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