EZETROL

 



EZETROL 10 mg, Comprimé

Présentation : Boîte de 28
Distributeur ou fabriquant : MSD MAROC
Composition : Ezétimibe
PPM : 587.80 Dh

 

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Hypercholestérolémie primaire

EZETROL en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG-CoA réductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.

EZETROL en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETROL en association avec une statine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

EZETROL est indiqué comme traitement adjuvant au régime, chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.

Aucun effet bénéfique d'E zétrol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré.



Posologie EZETROL 10 mg Comprimé Boîte de 28

Pendant toute la durée du traitement par EZETROL, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie orale. La posologie recommandée est d'un comprimé d'EZETROL 10 mg par jour. EZETROL peut être administré à tout moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Quand EZETROL est prescrit en association à une statine, la posologie initiale usuelle, ou la posologie déjà établie de cette statine, doit être poursuivie. Dans ce cas, les recommandations d'adaptation posologique de la statine utilisée doivent être consultées.

Administration en association avec une résine échangeuse d'ions

L'administration d'EZETROL se fera soit ³ 2 heures avant ou ³ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez l'enfant

Enfants et adolescents ≥ 10 ans : aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cependant, l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée.

Enfants < 10 ans : un traitement par EZETROL n'est pas recommandé en l'absence de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez l'insuffisant hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par EZETROL n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez l'insuffisant rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).



Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des constituants du médicament.

En association avec une statine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Le traitement par EZETROL en association avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

EZETROL en association avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases plasmatiques.



Effets indésirables Ezetrol

Etudes cliniques

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, EZETROL 10 mg par jour a été administré seul chez 2 396 patients, en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers et transitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés était identique entre EZETROL et un placebo. De même, le taux d'arrêt du traitement dû aux événements indésirables était comparable entre EZETROL et le placebo.

Ezetrol administré seul ou en association avec une statine

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par Ezétrol (N = 2 396), et avec une plus grande incidence qu'avec le placébo (N = 1 159) ou chez les patients traités par Ezétrol co-administré avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence qu'avec une statine administrée seule (N = 9 361) :

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

Ezétrol en monothérapie

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT ; augmentation des CPK ; augmentation des γ‑GT ; anomalie du test fonctionnel hépatique

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales ; diarrhée ; flatulence

Fréquent

 

Dyspepsie ; reflux gastro-oesophagien ; nausées

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie ; crampes musculaires ; douleurs cervicales

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de l'appêtit

Peu fréquent

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices ; hypertension

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies

Fatigue

Fréquent

au site d'administration

Douleur à la poitrine ; douleur

Peu fréquent

Autres effets indésirables avec Ezétrol co-administré avec une statine

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT

Fréquent

Affections du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Paresthésie

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Sécheresse buccale ; gastrite

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit ; rash ; urticaire

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques

Myalgie

Fréquent

et systémiques

Douleurs lombaires, faiblesse musculaire, douleur des extrémités

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, oedème périphérique

Peu fréquent

EZETROL en association avec le fénofibrate

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales.

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, contrôlée, versus placebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traités jusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patients ont été traités par EZETROL associé au fénofibrate jusqu'à la fin des 12 semaines, et 230 patients ont été traités par EZETROL associé au fénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu EZETROL en monothérapie pendant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de la période de 1 an. Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupes traités en termes d'effets peu fréquents. Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentations cliniquement importantes des transaminases sériques (> 3 x LSN, consécutive) étaient de 4,5 % (1,9 ; 8,8) et 2,7 % (1,2 ; 5,4) respectivement pour les groupes fénofibrate en monothérapie et E zetrol en association avec le fénofibrate, ajusté à l'exposition au traitement. Les taux d'incidence correspondant à la cholécystectomie étaient respectivement de 0,6 % (0,0 ; 3,1) et 1,7 % (0,6 ; 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et pour E zetrol en association avec le fénofibrate (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Valeurs biologiques

Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ³ 3 x LSN, consécutivement) a été observée de manière similaire entre EZETROL (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des études cliniques contrôlées et en monothérapie.

Dans les études cliniques de co-administration, l'incidence était de 1,3 % chez les patients traités par EZETROL en association à une statine, et de 0,4 % pour les patients traités par une statine seule. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase ; les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 X LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETROL seul (soit 0,2 %) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 0,1 %) ; et 1 des 917 patients sous EZETROL associé à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 0,4 %). Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associée à EZETROL en comparaison avec le groupe contrôle (placebo ou statine seule) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Depuis la mise sur le marché du médicament

Les autres événements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants.

Ces événements indésirables ayant été rapportés de façon spontanée, leur fréquence réelle n'est pas connue et ne peut donc pas être estimée.

Affection hématologique et du système lymphatique : thrombopénie.

Affections du système nerveux : étourdissements ; paresthésie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée.

Affections gastro-intestinales : pancréatite ; constipation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : myalgie ; myopathie/rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie

Affections du système immunitaire : hypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie et angio-oedème.

Affections hépatobiliaires : hépatite, lithiase biliaire, cholécystite.

Affections psychiatriques : dépression.

 

Précautions d'emploi

En association avec une statine, se référer au RCP du médicament utilisé.

Enzymes hépatiques

Des études contrôlées de l'association d'EZETROL avec une statine ont montré des élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]). Dans ce cas, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués au début du traitement et selon les recommandations relatives à la statine (voir rubriqueEffets indésirables).

Muscles squelettiques

Depuis la mise sur le marché d'EZETROL, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante à EZETROL. Cependant, des rhabdomyolyses ont été très rarement rapportées avec EZETROL en monothérapie, et très rarement rapportées lorsque EZETROL a été associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une atteinte musculaire est suspectée, face à des symptômes musculaires, ou confirmée par un taux de CPK > 10 x LSN, EZETROL, la statine ou tout autre de ces agents pris de façon concomitante doivent être arrêtés immédiatement. Tous les patients débutant un traitement par EZETROL doivent être informés du risque d'atteinte musculaire, et doivent signaler rapidement toute sensibilité douloureuse, toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance hépatique

Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, EZETROL n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Fibrates

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'EZETROL administré en association avec des fibrates n'ont pas été établies.

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par EZETROL et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitement doit être interrompu. (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions etEffets indésirables).

Ciclosporine

Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement par EZETROL se fera avec prudence. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant EZETROL associé à la ciclosporine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Anticoagulants

Si EZETROL est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipient

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.



Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d'interaction ont montré que l'ézétimibe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide, ou du midazolam quand il est administré en association à ces substances.

La cimétidine, associée à l'ézétimibe, n'entraîne aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

+ Anti-acides

L'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.

+ Cholestyramine

L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-cholestérol observée liée à l'association EZETROL et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubriquePosologie et mode d'administration).

+ Fibrates

Chez les patients traités par EZETROL et fénofibrate, les médecins doivent être informés du risque potentiel de survenue de lithiase et d'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par EZETROL et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitement doit être interrompu (voir rubrique Effets indésirables).

L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente modérément les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois.

L'administration simultanée d'EZETROL et d'autres fibrates n'a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Dans les études animales, l'ézétimibe augmente parfois la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire mais pas chez toutes les espèces (voir rubriqueDonnées de sécurité précliniques). Un risque lithogène lié à la prise d'EZETROL ne peut être écarté.

+ Statines

En association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée.

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'EZETROL a montré une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17), traités par l'ézétimibe seul.

Dans une autre étude chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins. Dans une étude, en cross over, de deux périodes, chez 12 sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours, avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine, au7ème jour, comparée à l'administration d'une dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans ézétimibe), a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine. La prudence est requise lors de l'initiation d'un traitement par EZETROL chez les patients traités par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant EZETROL associé à la ciclosporine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+ Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la bio-disponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation du temps de prothrombine exprimé en INR a été rapportée chez des patients prenant EZETROL associé à la warfarine ou à la fluindione. Si EZETROL est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Grossesse et allaitement

En association avec une statine, EZETROL est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Grossesse

EZETROL ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'EZETROL pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

EZETROL ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme.



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.



Comment ça marche ?

Absorption

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe.

La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'EZETROL 10 mg. De ce fait, EZETROL peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7% pour l'ézétimibe et de 88 à 92% pour l'ézétimibe-glycuronide.

Biotransformation

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

Elimination

Chez l'Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93% de la radioactivité totale du plasma. Environ 78% de la radioactivité est récupérée dans les selles et 11% dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

Populations particulières

Enfants

L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant, l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie.

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par EZETROL. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, EZETROL n'est pas recommandé (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min/1,73 m2), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquement significatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients.

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20%) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chez l'homme et la femme traités par EZETROL, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

 

 
 

 

 

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