FEMARA

 



FEMARA 2,5 mg, Comprimé pelliculé

Présentation : Boîte de 30
Distributeur ou fabriquant : NOVARTIS PHARMA
Composition : Letrozole
PPM : 2233.00 Dh
 

 

Sommaire
  • Précautions
  • Interactions
  • Grossesse et Allaitement
  • Conduite de véhicules
  • Comment ça marche
  • Retour aux indications
 
 

Indications

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.



Posologie FEMARA 2,5 mg Comprimé pelliculé Boîte de 30

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Dans le cadre du traitement adjuvant, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 5 ans ou jusqu'à la rechute de la tumeur. L'expérience clinique disponible dans cette indication est de 2 ans (durée médiane du traitement est de 25 mois).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'expérience clinique disponible est de 4 ans (durée médiane du traitement).

Chez les patientes ayant une maladie à un stade avancé ou métastatique, le traitement par Fémara doit être poursuivi jusqu'à progression documentée de la tumeur.

Enfants

Sans objet.

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal en cas de clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou chez le patient atteint d'une insuffisance hépatocellulaire sévère (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).



Contre indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipients.

• Préménopause.

• Grossesse, allaitement (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité préclinique).



Effets indésirables Femara

Fémara a généralement été bien toléré au cours des études cliniques en traitement de première intention et seconde intention du cancer du sein à un stade avancé ainsi qu'en traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce. Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitées avec Fémara, 70 à 75% des patientes recevant un traitement adjuvant (groupes Fémara et tamoxifène) et environ 40% des patientes recevant un traitement adjuvant prolongé (groupes Fémara et placebo) ont présenté des effets indésirables. En règle générale, les effets indésirables observés sont principalement légers à modérés. La plupart de ces effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques connues d'une privation oestrogénique (par exemple : bouffées de chaleur).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, les arthralgies, les nausées et la fatigue. Nombre d'effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (telles que les bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).

Après un traitement adjuvant standard par le tamoxifène avec un suivi médian de 28 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec Fémara par rapport au placebo – bouffées de chaleur (50,7% versus 44,3%), arthralgies/arthrite (28,5% versus 23,2%) et myalgies (10,2% versus 7,0%). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante mais non significative chez les patientes qui recevaient Fémara par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo (7,5% versus 6,3% et 6,7% versus 5,9% respectivement).

Une analyse actualisée dans le traitement adjuvant prolongé, menée avec un suivi médian de 47 mois avec le létrozole et 28 mois avec le placebo a montré que les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec Fémara par rapport au placebo – bouffées de chaleur (60,3% versus 52,6%), arthralgies/arthrite (37,9% versus 26,8%) et myalgies (15,8% versus 8,9%). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. Chez les patients du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par Fémara un profil similaire des principaux effets indésirables a été observé. L'incidence d'ostéoporose et de fracture osseuse a été plus importante chez les patientes qui recevaient Fémara par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo quel que soit le délai après randomisation (12,3% versus 7,4% et 10,9% versus 7,2% respectivement). Chez les patientes du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par Fémara, une ostéoporose nouvellement diagnostiquée a été rapportée chez 3,6 % des patientes alors que la survenue de fractures a été rapportée chez 5,1 % des patientes, quel que soit le délai après le début du traitement par Fémara.

Dans le traitement adjuvant, indépendamment de la relation de causalité, les effets indésirables rapportés à tout moment après la randomisation dans les groupes Fémara et tamoxifène ont été respectivement les suivants : événements thromboemboliques (1,5 % versus 3,2 %, P<0,001), angor (0,8 % versus 0,8 %), infarctus du myocarde (0,7 % versus 0,4%) et insuffisance cardiaque (0,9 % versus 0,4 %, P = 0,006).

Les effets indésirables suivants détaillés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de Fémara.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par organe et par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent : ³ 10% ; fréquent : ³ 1% - < 10% ; peu fréquent : ³ 0,1% - < 1% ; rare : ³ 0,01% - < 0,1% ; très rare : < 0,01%.

Effets indésirables :

Infections et infestations

Peu fréquent :

Infections urinaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent :

Douleurs tumorales (non applicable au traitement adjuvant et à la prolongation du traitement adjuvant).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

Leucopénie.

Effets métaboliques et nutritionnels

Fréquent :

Anorexie, augmentation de l'appétit, hypercholestérolémie.

Peu fréquent :

oe dème général.

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression.

Peu fréquent :

Anxiété incluant nervosité, irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalées, vertiges.

Peu fréquent :

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie incluant paresthésie, hypoesthésie, trouble du goût, accident vasculaire cérébral.

Affections oculaires

Peu fréquent :

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble.

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Palpitations, tachycardie.

Affections vasculaires

Peu fréquent :

Thrombophlébites incluant thrombophlébites profondes et superficielles, hypertension, événements cardiaques ischémiques.

Rare :

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux.

Affections gastrointestinales

Fréquent :

Nausées, vomissements, dyspepsies, constipation, diarrhées.

Peu fréquent :

Douleur abdominale, stomatite, bouche sèche.

Affections hépatobiliares

Peu fréquent :

Enzymes hépatiques augmentées.

Indéterminée

Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Hypersudation.

Fréquent :

Alopécie, rash incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme et vésiculeuse.

Peu fréquent :

Prurit, peau sèche, urticaire.

Indéterminée

Réaction anaphylactique, Œdème de Quincke, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent :

Arthralgies.

Fréquent :

Myalgies, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses.

Peu fréquent :

Arthrite.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Saignement vaginal, pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleur du sein.

Effets généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Bouffées de chaleur, fatigue incluant asthénie.

Fréquent :

Malaise, oedème périphérique.

Peu fréquent :

Fièvre, sécheresse des muqueuses, soif.

Investigations

Fréquent :

Prise de poids.

Peu fréquent :

Perte de poids.

 

Précautions d'emploi

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH,FSH et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Insuffisance rénale

Fémara n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration de Fémara chez ces patientes.

Insuffisance hépatique

Fémara a été étudié seulement chez un nombre limité de patientes présentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à des degrés variés : insuffisance hépatocellulaire légère à modérée et sévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et Child Pugh score C) l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer Fémara avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effet osseux

Fémara est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Dans le cadre du traitement adjuvant et de la prolongation du traitement adjuvant, la durée médiane de suivi, respectivement de 30 et 39 mois est insuffisante pour évaluer complètement le risque de fracture associé à l'utilisation à long terme de Fémara. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant selon les recommandations en vigueur. Le développement d'une ostéoporose devra être recherchée pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée.

Comme les comprimés de Fémara contiennent du lactose, Fémara n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie rare héréditaire telle qu'une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.



Interactions avec d'autres médicaments

Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administration concomitante de Fémara avec la cimétidine et la warfarine ne provoque aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.

L'analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis en évidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments couramment prescrits.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Fémara en association avec d'autres agents anticancéreux.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP). Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.



Grossesse et allaitement

Femme avec un statut périménopausique ou fertiles

Le médecin doit discuter la nécessité d'un test de grossesse avant d'initier Fémara et d'une contraception appropriée chez les femmes qui peuvent être enceintes (c'est-à-dire les femmes qui sont en périménopause ou ont été récemment ménopausée) jusqu'à ce que le statut de femme ménopausée soit complètement établi (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique)

Grossesse

Fémara est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubriques Contre-indicationset Données de sécurité préclinique)

Allaitement

Fémara est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique Contre-indications).



Effet sur la conduite de véhicules

Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de Fémara et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.



Comment ça marche ?

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus 98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 + 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Clm = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 + 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg.

Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Groupes particuliers de patientes

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (Child-Pugh score B) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie sévère avec insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh score C), à des volontaires sains (N=8), l'AUC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi Fémara devra être administré avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.

 
 

 

 

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