FERRIPROX

 



FERRIPROX 500 mg , Comprimé pelliculé sécable

Présentation : Boîte de 100
Distributeur ou fabriquant : AFRIC-PHAR
Composition : Défériprone

 

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Ferriprox est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chez les patients qui présentent une thalassémie majeure et pour lesquels un traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.



Posologie FERRIPROX 500 mg Comprimé pelliculé sécable Boîte de 1 Flacon de 100

Le traitement par défériprone doit être initié et conduit uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de thalassémie.

 

Posologie

La défériprone est généralement administrée à raison de 25 mg/kg de poids corporel, par voie orale, trois fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par kilogramme de poids corporel doit être calculée au demi-comprimé le plus proche. Voir les posologies recommandées en fonction du poids corporel par incréments de 10 kg dans le tableau suivant.

 

Tableau posologique

Pour obtenir une dose d'environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans le tableau suivant en fonction du poids corporel du patient. Des exemples de poids corporels par incréments de 10 kg sont présentés.

 

Poids corporel (kg)

Dose quotidienne totale

Dosage (mg, trois fois/jour)

Nombre de comprimés (trois fois/jour)

20 1500 500 1,0
30 2250 750 1,5
40 3000 1000 2,0
50 3750 1250 2,5
60 4500 1500 3,0
70 5250 1750 3,5
80 6000 2000 4,0
90 6750 2250 4,5

 

Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg/kg de poids corporel est déconseillée en raison du risque potentiellement accru d'effets indésirables (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Surdosage).

L'action de Ferriprox pour réduire la quantité de fer dans l'organisme est directement influencée par la dose et le degré de la surcharge ferrique. Après avoir commencé le traitement par Ferriprox, il est recommandé de surveiller les concentrations de ferritine sérique, ou les autres indicateurs de la charge corporelle en fer tous les deux à trois mois, afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement de chélation. Les ajustements de dose doivent adaptés en fonction de la réponse individuelle de chaque patient et des objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge corporelle en fer). L'interruption du traitement par défériprone doit être envisagée si la ferritinémie descend au dessous de 500 µg/l.

 

Patients pédiatriques

Les données disponibles sont limitées quant à l'utilisation de la défériprone chez les enfants âgés de 6 à 10 ans, et aucune donnée ne se rapporte à l'administration de la défériprone chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

 

Mode d'administration

Pour administration orale.



Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Antécédents d'épisodes récurrents de neutropénie.

- Antécédents d'agranulocytose.

- Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

- Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

- En raison du mécanisme inconnu de neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre d'autres médicaments connus pour être associés avec une neutropénie, ni ceux susceptibles de provoquer une agranulocytose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Effets indésirables Ferriprox

Les réactions indésirables les plus courantes rapportées lors du traitement par défériprone dans le cadre d'essais cliniques étaient : nausées, vomissements, douleurs abdominales et chromaturie, qui ont concerné plus de 10 % des patients. La réaction indésirable la plus grave rapportée lors du traitement par défériprone dans le cadre d'essais cliniques était l'agranulocytose, définie comme une numération absolue des neutrophiles inférieure à 0,5 x 109/l, apparue chez environ 1 % des patients. Des épisodes moins sévères de neutropénie ont été signalés chez environ 5 % des patients.

 

Fréquences de réactions indésirables : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10).

 

CLASSE DE SYSTEME D'ORGANES

TRES FREQUENT (>1/10)

FREQUENT (>1/100, <1/10)

Affections hématologiques et du système lymphatique   Neutropénie
  Agranulocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition   Augmentation de l'appétit
   
Affections du système nerveux   Céphalées
Affections gastro-intestinales Nausées Douleurs abdominalesVomissements Diarrhée
Affections musculo-squelettiques et systémiques   Arthralgie
   
Affections du rein et des voies urinaires Chromaturie  
   
Troubles généraux et anomalies au site d'administration   Asthénie
   
Investigations   Augmentation des enzymes hépatiques

 

La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des essais cliniques portant sur la défériprone a été l'agranulocytose (taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l), avec une incidence de 1,1 % (0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence observée de la forme moins sévère de neutropénie (taux de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l) a été de 4,9 % (2,5 cas pour 100 années-patients). Ce taux doit être considéré dans le contexte de l'incidence sous-jacente élevée de neutropénie chez les patients atteints de thalassémie, en particulier chez ceux présentant une hypersplénie.

 

Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des patients traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et, chez la plupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu'une suspension du traitement ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait se révéler bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis de l'augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événements d'arthropathie, qui vont d'une légère douleur au niveau d'une ou de plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.

 

Certains patients sous défériprone ont présenté une augmentation du taux d'enzymes sériques hépatiques. Chez la majorité de ces patients, l'augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose abaissée (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge martiale ou d'une hépatite C.

 

Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont été associés à la défériprone. Ces taux se sont normalisés au moyen d'un apport complémentaire en zinc par voie orale.

 

Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, une diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et une hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé après l'arrêt de la défériprone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage).

 

Précautions d'emploi

Neutropénie/Agranulocytose

La défériprone a démontré qu'elle peut entraîner une neutropénie, voire une agranulocytose. Le taux de polynucléaires neutrophiles du patient doit être contrôlé chaque semaine.

Au cours des essais cliniques, la surveillance hebdomadaire du nombre de polynucléaires neutrophiles s'est révélée efficace dans l'identification des cas de neutropénie et d'agranulocytose. La neutropénie et l'agranulocytose se corrigent une fois le traitement suspendu. Si le patient développe une infection, le traitement par la défériprone doit être interrompu et le taux de polynucléaires neutrophiles surveillé plus fréquemment. Il convient de recommander aux patients de prévenir immédiatement leur médecin devant tout symptôme indicateur d'une infection, par exemple une fièvre, une angine et des manifestations semblables aux symptômes de la grippe.

 

Les modalités suggérées pour la prise en charge des cas de neutropénie sont présentées ci-dessous. Il est recommandé de mettre en place ce protocole de prise en charge avant d'instaurer un traitement par la défériprone chez un patient.

 

Le traitement par la défériprone ne doit pas être débuté si le patient présente une neutropénie. Les risques d'agranulocytose et de neutropénie sont plus élevés, si le nombre initial de polynucléaires neutrophiles (PNN) est inférieur à 1,5 x 109/l.

 

En cas de survenue d'une neutropénie :

Demander au patient d'arrêter immédiatement le traitement par la défériprone et tous autres médicaments susceptibles de provoquer une neutropénie. Il convient de conseiller au patient de limiter ses contacts avec les personnes de son entourage afin de réduire le risque d'infection éventuelle. Dès que le diagnostic est posé, pratiquer une numération formule sanguine (NFS), avec nombre de globules blancs, corrigé de façon à tenir compte de la présence de globules rouges nucléés, nombre de polynucléaires neutrophiles, et numération plaquettaire et répéter ces examens tous les jours par la suite. Une fois que le taux de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales, il est recommandé de continuer à surveiller la NFS, le nombre de globules blancs, le nombre de polynucléaires neutrophiles, et la numération plaquettaire toutes les semaines pendant trois semaines consécutives, afin de s'assurer de la récupération complète du patient. En cas de signes révélateurs d'une infection simultanément à la neutropénie, les cultures appropriées et les procédures de diagnostic nécessaires doivent être réalisées et le schéma thérapeutique adéquat mis en oeuvre.

 

En cas de survenue de neutropénie grave ou d'agranulocytose:

Suivre les modalités et procédures décrites ci-dessus et administrer le traitement adéquat, par exemple des facteurs croissance granulocytaires, en commençant le jour même où l'événement est identifié et en poursuivant les administrations quotidiennement jusqu'à la résolution de la maladie. Fournir un isolement protecteur au malade et l'admettre à l'hôpital si la situation clinique l'indique.

 

Les données disponibles relatives à la réintroduction du médicament sont limitées. De ce fait, en cas de survenue de neutropénie, une réadministration du traitement est déconseillée. En cas de survenue d'agranulocytose, une réadministration du médicament est contre-indiquée.

 

Pouvoir cancérigène/mutagène

Cependant, en raison des résultats de la génotoxicité obtenus, un pouvoir cancérigène de la défériprone ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Concentration d'ions Zn2+ dans le plasma

Il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique du Zn2+ et de fournir un apport complémentaire au patient en cas de déficit.

 

Séropositifs pour le VIH ou autres patients immunodéprimés

Aucune donnée n'est disponible quant à l'emploi de la défériprone chez les séropositifs pour le VIH ou les autres patients immunodéprimés. Dans la mesure où la défériprone peut être associée à une neutropénie et une agranulocytose, la mise en oeuvre d'un traitement chez les patients immunodéprimés ne devrait donc être envisagée que si les bénéfices l'emportent sur les risques encourus.

 

Insuffisance rénale ou hépatique et fibrose hépatique

Il n'existe aucune donnée relative à une utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans la mesure où la défériprone est principalement éliminée par les reins, un risque accru de complications peut exister chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. La prudence doit être exercée chez les patients présentant une dysfonction hépatique, dans la mesure où la défériprone est métabolisée par le foie. Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance dans cette population de patients pendant un traitement par la défériprone. En cas d'augmentation persistante de l'alanine aminotransférase (ALT) sérique, une interruption du traitement par la défériprone doit être envisagée.

 

Chez les patients atteints de thalassémie, il existe une association entre fibrose hépatique et surcharge en fer et/ou hépatite C. Des mesures particulières doivent être prises afin de s'assurer que la chélation du fer est optimale chez les patients atteints d'hépatite C. Chez de tels patients, une surveillance étroite de l'histologie du foie est recommandée.

 

Décoloration des urines

Il est conseillé de prévenir les patients de la possibilité de coloration rougeâtre/brune de leurs urines due à l'excrétion du complexe fer-défériprone.

 

Surdosage chronique et troubles neurologiques

Des troubles neurologiques ont été observés chez des enfants traités pendant plusieurs années avec deux fois et demi ou trois fois la dose recommandée. Il est rappelé aux prescripteurs que la posologie dépassant 100 mg/kg/jour est déconseillée (voir les rubriques Effets indésirables et Surdosage).



Interactions avec d'autres médicaments

En raison du mécanisme non connu de la neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre de médicaments susceptible d'induire une neutropénie ou une agranulocytose (voir rubrique Contre-indications).

 

Aucune interaction entre la défériprone et d'autres médicaments n'a été signalée. Cependant, dans la mesure où la défériprone se lie aux cations métalliques, il existe une possibilité d'interactions entre la défériprone et les médicaments dépendant de cations trivalents tels que les antiacides à base d'aluminium. Par conséquent, l'ingestion concomitante d'antiacides à base d'aluminium et de la défériprone n'est pas recommandée.

 

L'innocuité d'une utilisation concomitante de la défériprone et de la vitamine C n'a pas fait l'objet d'études formelles. En se fondant sur les interactions indésirables susceptibles de survenir entre la déféroxamine et la vitamine C, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de la défériprone et de la vitamine C.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les femmes enceintes. Les études sur l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les risques possibles pour l'homme ne sont pas connus.

 

Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse en raison des propriétés clastogènes et tératogènes du médicament. Il faut conseiller à ces femmes de prendre des mesures contraceptives et d'interrompre immédiatement la prise de défériprone en cas de grossesse ou de projet de grossesse (voir rubriqueContre-indications).

 

Allaitement

On ignore si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n'a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent. Si un traitement est inévitable, l'allaitement doit être interrompu (voir rubrique Contre-indications).

 

Fécondité

Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).



Comment ça marche ?

Absorption

La défériprone est rapidement absorbée au niveau de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La concentration sérique maximale est mesurée entre 45 et 60 minutes après la prise d'une dose unique chez les patients à jeun. Ce pic de concentration peut être étendu à 2 heures chez les patients qui ne sont pas à jeun.

 

Après une dose de 25 mg/kg, les concentrations sériques maximales ont été plus basses chez les patients qui avaient pris un repas (85 µmol/l) que chez les patients à jeun (126 µmol/l), bien qu'il n'y ait pas eu de diminution de la quantité de défériprone absorbée lorsque celle-ci avait été donnée en même temps qu'un repas.

 

Biotransformation

La défériprone est principalement métabolisée en un dérivé glycuroconjugué. Ce métabolite n'est pas capable de fixer le fer car sa formation passe par une inactivation du groupe 3-hydroxy de la défériprone. Les concentrations sériques maximales du glycuroconjugué sont mesurées entre 2 et 3 heures après une administration de la défériprone.

 

Élimination

Chez l'être humain, la défériprone est principalement éliminée par les reins ; les comptes rendus font état d'une récupération de 75 % à 90 % de la dose ingérée dans les urines au cours des premières 24 heures, sous la forme de défériprone libre, du métabolite glycuroconjugué ou du complexe fer-défériprone. Une quantité variable d'élimination via les selles a été signalée. La demi-vie d'élimination chez la plupart des patients est de 2 à 3 heures.

 

 
 

 

 

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