FLUDARA

 



FLUDARA 10 mg, Comprimé pelliculé

Présentation : Boîte de 15/20
Distributeur ou fabriquant : AFRIC-PHAR
Composition : Fludarabine phosphate

FLUDARA 10mg , Comprimé

Présentation : Boîte de 15/20
Distributeur ou fabriquant : AFRIC-PHAR
Composition : Fludarabine

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en 1ère ligne avec Fludara 10 mg doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.



Posologie FLUDARA 10 mg Comprimé pelliculé Boîte de 15

Fludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayant l'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

Fludara 10 mg peut être pris à jeun ou au cours du repas. Les comprimés entiers doivent être avalés avec de l'eau, sans les mâcher ni les casser.

• Adultes :

La posologie recommandée est de 40 mg/m2/j de surface corporelle administré par voie orale en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Cette posologie équivaut à 1,6 fois la dose recommandée pour l'administration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m2/j).

Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimés de Fludara 10 mg à utiliser :

Surface

Dose quotidienne calculée en fonction

Nombre de comprimés par

 

corporelle

de la surface corporelle

jour (dose journalière)

 

[m2]

(arrondie au nombre supérieur ou

   
 

inférieur)

   
 

[mg/j]

   
 

0,75 – 0,88

30 – 35

3 (30 mg)

 

0,89 – 1,13

36 – 45

4 (40 mg)

 

1,14 – 1,38

46 – 55

5 (50 mg)

 

1,39 – 1,63

56 – 65

6 (60 mg)

 

1,64 – 1,88

66 – 75

7 (70 mg)

 

1,89 – 2,13

76 – 85

8 (80 mg)

 

2,14 – 2,38

86 – 95

9 (90 mg)

 

2,39 – 2,50

96 – 100

10 (100 mg)

             

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit . Fludara 10 mg doit être administré jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cures), puis interrompu.

Il n'est pas recommandé d'adapter la dose pour la première cure de traitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants rénaux, voir « Patients atteints d'insuffisance rénale » ).

La réponse au traitement et la toxicité doivent être attentivement surveillées

La dose devra être adaptée à chaque patient en fonction de la toxicité hématologique.

Avant la cure suivante, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes sont trop bas pour permettre l'administration de la dose recommandée et en cas de myélosuppression liée au traitement, la cure envisagée doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur à 1,0 x 109/l et celui des plaquettes supérieur à 100 x 109/l. Le traitement ne doit pas être reporté plus de deux semaines. Au-delà de deux semaines, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes ne sont pas revenus à ces valeurs, la dose devra être réduite, conformément au tableau ci-dessous :

Polynucléaires neutrophiles et/ou plaquettes

Dose de phosphate de fludarabine

[109/l]

 

0,5 – 1,0

50 –100

30 mg/m2/j

< 0,5

< 50

20 mg/m2/j

La dose ne doit pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à la maladie.

Si le patient ne répond pas au traitement après deux cures et ne montre pas ou peu de signe de toxicité hématologique, la dose pourra être augmentée avec prudence les cures suivantes.

• Patients atteints d'insuffisance rénale :

Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et un suivi hématologique doit être instauré afin d'évaluer la toxicité (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique Contre-indications).

• Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Fludara chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

• Enfants :

La tolérance et l'efficacité de Fludara 10 mg chez l'enfant n'ont pas été établies. L'utilisation de Fludara 10 mg n'est donc pas recommandée chez l'enfant.

• Patients âgés :

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Patients atteints d'insuffisance rénale » et la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).



Contre indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

• Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

• Anémie hémolytique décompensée.

• Allaitement.



Effets indésirables Fludara

D'après l'expérience acquise avec Fludara, l es événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les oedèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucosites, les stomatites et les rash cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Leur fréquence a été établie à partir des données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec Fludara. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

systèmes

³ 1/10

≥ 1/100, <1/10

≥ 1/1000, <1/100

³ 1/10000,

d'organes

     

<1/1000

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme réactivation d'une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l'Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie.

   

Affection lymphoproliférative (liée à l'EBV).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

 

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aigüe (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations).

   

Affections

Neutropénie,

     

hématologiques

anémie,

     

et du système

Thrombocytopénie.

     

lymphatique

 

Myélosuppression.

   

Affections du système immunitaire

   

Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus).

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Anorexie.

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie)

 

Affections du système nerveux

 

Neuropathies périphériques.

Confusion.

Coma, crises convulsives, agitation

Affections oculaires

 

 

Troubles visuels.

 

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Affections cardiaques

 

     

Insuffisance cardiaque, arythmie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Toux.

 

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée).

 

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées.

Stomatite.

Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d'enzymes pancréatiques.

 

Affections hépatobiliaires

   

Taux anormal d'enzymes hépatiques.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

Rash.

 

Cancer de la peau, épidermolyse toxique (de type Lyell), syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

     

Cystites hémorragiques

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, fatigue, faiblesse.

Œdèmes, mucite, frissons, malaise.

   

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte. Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 9.1 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Précautions d'emploi

• Myélosuppression :

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

• Affections auto-immunes :

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique Effets indésirables), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara. Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

• Neurotoxicité :

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patient atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

• Syndrome de lyse tumorale :

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

• Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, pour minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

• Cancer de la peau :

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après le traitement par Fludara.

• Mauvais état de santé :

Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

• Insuffisance rénale :

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

L'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique Contre-indications).

• Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également la rubrique Posologie et mode d'administration).

• Grossesse :

Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex., situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par Fludara. Fludara peut être néfaste pour le foetus (voir rubriques Grossesse et allaitement etDonnées de sécurité précliniques).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

• Contraception :

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

• Vaccination :

Pendant et après le traitement par Fludara 10 mg, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

• Options de traitement après un traitement initial avec Fludara :

Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.



Interactions avec d'autres médicaments

Au cours des essais cliniques utilisant Fludara 50 mg (IV) en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de Fludara et de pentostatine n'est pas recommandée.

L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludara.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et l'exposition intra-cellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

Au cours d'une étude clinique, la prise concomitante d'aliments n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques après administration orale de Fludara ( voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludara et/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données sur l'utilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

L'existence d'un passage de Fludara et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passaient dans le lait maternel.

C'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Fludara.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l'enfant allaité, Fludara est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).



Effet sur la conduite de véhicules

Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.



Comment ça marche ?

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A) :

La pharmacocinétique de la fludarabine (2-F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate de fludarabine (Fludara 50 mg, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F‑ara‑A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

• Distribution et métabolisme :

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine 2F-ara-A.

Le 2F‑ara‑hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5-3,7 µM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

• Elimination :

L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») menées chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.

• Populations particulières de patients :

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine :

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après une durée médiane de 4 heures et ont été considérablement variables avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

 

 
 

 

 

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