FLUDARABINE

 



FLUDARABINE PHOSPHATE PCH 25mg/ml Concentré pour solution pour injection ou perfusion

Présentation : Boîte de 1 flacon de 2 ml
Distributeur ou fabriquant : HEMOLAB-PHARMA
Composition : Fludarabine phosphate

 

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

- Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
- Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.


Posologie FLUDARABINE 25 mg/mL Poudre pour solution injectable IV ou pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 50 mg

- La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.
- Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
- Adultes :
La dose recommandée est de 25 mg/m²/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
La solution est reconstituée avec 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de cette solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue :
. pour une injection intraveineuse en bolus, diluer ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9% ;
. pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% (voir également rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Il est recommandé d'administrer FLUDARABINE ACTAVIS jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), ensuite le traitement sera interrompu.
- Insuffisance hépatique :
Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de la fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques.
Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administrée si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive ; dans ce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (voir également rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisance rénale :
La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (ASC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.
- Enfants :
La tolérance et l'efficacité de la fludarabine chez l'enfant n'ont pas été établies.


Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
La fludarabine est contre-indiquée :
- chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ;
- chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min ;
- chez les patients présentant une anémie hémolytique décompensée ;
- en cas de grossesse et d'allaitement :
. grossesse : la fludarabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse. L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foetoplacentaire.
. allaitement : l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement de fludarabine. L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue. Les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
- Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique grossesse et allaitement).
DECONSEILLE :
- Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.
- Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
- L'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.


Effets indésirables Fludarabine

- Les effets indésirables les plus fréquents sont : myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, anémie), infection y compris pneumonie, fièvre, nausées, vomissements et diarrhée.
- Autres effets indésirables fréquents : sensation de malaise, faiblesse, fatigue, stomatites, anorexie, oedèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels et rash cutané. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès ont été rapportés à des effets indésirables graves.
- Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont décrits ci-dessous indépendamment de leur sévérité. Leurs fréquences (fréquent > = 1%, peu fréquent > = 0,1% et < 1 %) ont été établies à partir des données cliniques, indépendamment du lien de causalité avec la fludarabine.
Les événements rares (< 0,1%) ont principalement été identifiés au cours de la pharmacovigilance.
- Ensemble du corps :
Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés.
- Système hématopoïétique et lymphoïde :
. Chez la plupart des patients traités par fludarabine, des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie et anémie) ont été rapportées. La myélosuppression peut être sévère et cumulative.
. L'effet prolongé de la fludarabine sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut augmenter le risque d'infections opportunistes, y compris celles dues à la réactivation de virus latents telles qu'une infection due à l'herpès virus, au virus d'Epstein Barr (EBV) ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi). Une évolution de l'infection EBV/une réactivation EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a été observée chez les patients immunodéprimés.
. Dans de rares cas, la survenue de syndrome myélodysplasique a été décrite chez des patients traités par la fludarabine. La majorité de ces patients avait reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. La fludarabine utilisée en monothérapie, n'a pas été associée à un risque accru de syndrome myélodysplasique.
. Des phénomènes auto-immuns avec retentissement clinique ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients recevant de la fludarabine (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi : par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans).
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine pouvant comporter : hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyperkaliémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, insuffisance rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.
Des oedèmes ont fréquemment été rapportés.
. Des modifications des enzymes pancréatiques et hépatiques sont peu fréquentes.
- Troubles du système nerveux :
Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées. Peu de cas de confusion ainsi que de rares cas de coma, d'agitation et des crises convulsives ont été rapportés.
- Troubles sensoriels :
Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par la fludarabine. Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Des pneumonies sont fréquemment survenues, associées au traitement par la fludarabine.
Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire à la fludarabine (pneumopathie, infiltrat pulmonaire interstitiel et/ou fibrose) associées à une dyspnée et une toux ont été observées avec la fludarabine.
- Troubles gastro-intestinaux :
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, diarrhée, stomatite et anorexie sont des effets indésirables fréquents. Des hémorragies gastro-intestinales principalement dues à une thrombocytopénie ont été rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine.
- Troubles cardiaques :
De rares cas d'insuffisance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.
- Troubles rénaux et urinaires :
De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.
- Troubles cutanés et du tissu sous-cutané :
Des éruptions cutanées ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par la fludarabine.
Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson et une épidermolyse toxique (syndrome de Lyell) peuvent survenir.
 

Précautions d'emploi

- Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36% des patients traités avec des doses environ 4 fois supérieures (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) à la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
- Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée lors d'études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.
- En cas d'altération de l'état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
- Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution, car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir également rubrique posologie et mode d'administration.
- Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier : anémies, thrombocytopénies, neutropénies chez les patients traités par la fludarabine. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai médian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
- La fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
- Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
- Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
- Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.
- Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités par la fludarabine, qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
- Indépendamment de tout antécédent d'anémie hémolytique auto-immune et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant ou après le traitement avec la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hémolyse.
- Les patients traités par la fludarabine doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus courant de l'anémie hémolytique auto-immune.
- Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
- Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.
- Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
- Un cross-over d'un traitement initial avec la fludarabine par du chlorambucil chez les patients ne répondant pas à la fludarabine doit être évité, car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.
- Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ml, c'est-à-dire "sans sodium".
- Insuffisance rénale : la clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (ASC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.


Interactions avec d'autres médicaments

- Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.
- Il existe un risque de diminution de l'efficacité de la fludarabine en cas d'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.
- Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'Aracytine (Ara-C, cytarabine) a été observée chez les patients atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques en terme de pic de concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (ASC), après un traitement par la fludarabine puis par Ara-C. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.


Grossesse et allaitement

Grossesse :
La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.
L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foetoplacentaire.
Allaitement :
L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement de fludarabine.
L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue.
Les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.


Effet sur la conduite de véhicules

L'effet de la fludarabine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été évalué.


Comment ça marche ?

PHARMACOCINETIQUE PLASMATIQUE ET URINAIRE DE LA FLUDARABINE (2F-ara-A) :
- Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).
- Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 mn de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5-3,7 µM à la fin de la perfusion.
Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue.
- Après le pic maximal, les concentrations diminuent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.
- Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 +/- 40 ml/min/m² (2,2 +/- 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 +/- 55 L/m² (2,4 +/- 1,6 L/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle.
Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.
- La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.
- L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses ("masse balance") chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, a été retrouvé en faible quantité chez l'homme.
- Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des posologies. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.
PHARMACOCINETIQUE CELLULAIRE DU TRIPHOSPHATE DE FLUDARABINE :
- Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di- et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.
- Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian approximativement égal à 20 µM.
- Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.
- L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.
- Il n'a pas été montré de corrélation claire entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.
 

 

 

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