GEMZAR

 



GEMZAR 1000 mg , Lyophilisat pour usage parenteral

Présentation : Flacon de 50 ml
Distributeur ou fabriquant : SOTHEMA
Composition : Gemcitabine
PPM : 3142.20 Dh

GEMZAR 200 mg , Lyophilisat pour usage parenteral

Présentation : Flacon de 10 ml
Distributeur ou fabriquant : SOTHEMA
Composition : Gemcitabine
PPM : 628.50 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Cancer de la vessie

Traitement du cancer de la vessie localement évolué ou métastasé, en association avec le cisplatine.

Cancer du sein

Traitement du cancer du sein localement évolué ou métastasé, en association avec le paclitaxel, chez les patientes présentant une récidive après une chimiothérapie (néo)adjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

Cancer du poumon non à petites cellules

Traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement évolué ou métastasé, en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

Cancer du pancréas

Traitement de l'adénocarcinome du pancréas, localement évolué ou métastasé, chez les patients en bon état général et ayant une réserve médullaire suffisante.



Posologie GEMCITABINE 200 mg 38 mg/ml Poudre pour solution pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 200 mg

Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore.

Le traitement par la gemcitabine doit être instauré ou supervisé par un médecin connaissant parfaitement les cytotoxiques (voir également rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination sous-section « Directives de sécurité pour la manipulation »).

Cancer de la vessie (utilisation en association)

Adultes : la dose recommandée est de 1 000 mg/m2 de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Elle doit être administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m2 le jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines est ensuite répété.

La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.

Cancer du sein (utilisation en association)

Adultes : pour l'utilisation de la gemcitabine avec du paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) le jour 1 en l'espace de 3 heures, sous forme d'une perfusion intraveineuse, puis la gemcitabine (1 250 mg/m2) sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité. Le nombre absolu de polynucléaires doit être d'au moins 1,5 x 109/l avant l'instauration du traitement associant gemcitabine et paclitaxel.

Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en association)

Adultes : l'association gemcitabine + cisplatine a été étudiée selon deux schémas posologiques, un se déroulant sur 3 semaines, l'autre sur 4 semaines.

Le schéma de trois semaines a fait appel à 1 250 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.

Le schéma de 4 semaines comportait 1 000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.

Le cisplatine était utilisé à des doses comprises entre 75 et 100 mg/m2 une fois toutes les 3 ou 4 semaines.

Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en monothérapie)

Adultes : la dose recommandée est de 1 000 mg/m2 de gemcitabine, en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 3 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite réitéré. La dose doit être réduite en fonction des phénomènes de toxicité présentés par le patient.

Cancer du pancréas

Adultes : la dose recommandée est de 1 000 mg/m2 de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 7 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Les cycles ultérieurs doivent consister en des injections une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivies d'une semaine de récupération. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle donné, en fonction de la toxicité.

Surveillance, ajustement ou augmentation posologique et fin du traitement

Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine, les patients devront être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes, de leucocytes et de granulocytes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) puis, si nécessaire, diminuer la dose de gemcitabine ou en différer l'administration en présence d'une toxicité hématologique.

Les diminutions posologiques de la gemcitabine en raison d'une toxicité hématologique doivent être effectuées aux jours 8 et/ou 15 conformément aux directives présentées dans les tableaux 1 à 2 ci-dessous

Tableau 1 : Ajustement de la dose de gemcitabine aux jours 8 et/ou 15 dans les cas de cancer de la vessie, cancer du poumon non à petites cellules et cancer du pancréas

 

Nombre absolu de polynucléaires (x 109/l)

 

Nombre de plaquettes (x 109/l)

Posologie

> 1

et

> 100

100 % de la dose normale

0,5 – 1

ou

50 – 100

75 % de la dose normale

< 0,5

ou

< 50

Arrêt du traitement*

Tableau 2 : Ajustement de la dose de gemcitabine aux jours 8 dans les cas de cancer du sein

Nombre absolu de polynucléaires (x 109/l)

 

Nombre de plaquettes (x 109/l)

Posologie

³ 1,2

et

> 75

100 % de la dose normale

1 – < 1,2

ou

50 – 75

75 % de la dose normale

0,7 – < 1

et

³ 50

50 % de la dose normale

< 0,7

ou

< 50

Arrêt du traitement*

* Le traitement peut être poursuivi au jour 1 du cycle suivant.

Dès l'apparition des effets toxiques hématologiques suivants, il convient de diminuer progressivement, la posologie des cycles de traitement ultérieurs, d'un niveau de dose à la fois :

• nombre absolu de neutrophiles < 0,5 x 109/l pendant plus de 5 jours ;

• nombre absolu de neutrophiles < 0,1 x 109/l pendant plus de 3 jours ;

• neutropénie fébrile, c'est-à-dire température ≥ 38° C, nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 109/l, nécessitant une hospitalisation et le recours à une antibiothérapie intraveineuse ;

• plaquettes <25 x 109/l ;

• cycle ultérieur différé d'1 semaine en raison d'une toxicité.

Pendant le traitement par gemcitabine, il convient de surveiller l'apparition d'une éventuelle toxicité non hématologique, en évaluant régulièrement la fonction hépatique et rénale, ainsi que le taux de transaminases (ASAT/ALAT) et la créatininémie. La dose peut être réduite lors du cycle en cours ou ultérieur, en fonction de la tolérance individuelle. La dose réduite doit être administrée jusqu'à ce que l'effet toxique commence à disparaître.

Patients âgés

La gemcitabine s'est avérée bien tolérée chez des patients de plus de 65 ans. Aucune donnée n'évoque la nécessité d'une adaptation posologique chez le sujet âgé, même si la clairance et la demi-vie de la gemcitabine sont affectées par l'âge.

Enfants

L'efficacité et la tolérance de la gemcitabine chez l'enfant n'ayant pas été établies, son administration n'est pas recommandée chez cette population de patients.

Insuffisance hépatique ou rénale

La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale. Les études effectuées chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale modérée ont montré qu'aucun ajustement posologique n'était nécessaire. On ne dispose en revanche d'aucune donnée dans les cas d'insuffisance sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi etEffets indésirables).

Administration

La gemcitabine doit être reconstituée puis diluée avant toute utilisation (voir rubriqueInstructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination)

La gemcitabine est bien tolérée pendant la perfusion, avec seulement quelques cas rapportés de réactions au site d'injection ; elle peut être administrée en ambulatoire.



Contre indications

• Hypersensibilité à la substance active (gemcitabine) ou à l'un des excipients du produit.

• Allaitement.

• En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Effets indésirables Gemcitabine 200 MG

Le tableau suivant présente les effets indésirables décrits dans les rapports d'études cliniques et les déclarations spontanées effectuées pendant la période de pharmacovigilance.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence d'apparition, définie comme suit :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : <1/10 000

Inconnu (ne pouvant être estimé d'après les données disponibles)

Affections cardiaques

Très rare Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, arythmie
(à prédominance supraventriculaire).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent Leucopénie, thrombopénie, anémie, neutropénie (Grade 3 = 19,3 % ; Grade 4 = 6 %) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Fréquent Neutropénie fébrile.

Très rare Thrombocytose

Affections du système nerveux

Fréquent Céphalées, somnolence, insomnie.

Très rare Accident vasculaire cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent Dyspnée.

Fréquent Toux, rhinite.

Peu fréquent Œdème pulmonaire, bronchospasme (voir rubrique Contre-indications), pneumonie interstitielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Rare Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent Nausées, vomissements.

Fréquent Mucosite, stomatite, diarrhée et constipation.

Très rare Colite ischémique.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent Protéinurie légère, hématurie.

Rare Insuffisance rénale, syndrome hémolytique et urémique (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent Éruption cutanée, souvent accompagnée de prurit.

Fréquent Transpiration, prurit, alopécie.

Rare Desquamation, formation de vésicules et de plaies.

Très rare Réactions cutanées sévères, y compris éruptions cutanées desquamatives et bulleuses, notamment syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-Johnson.

Réactions cutanées inflammatoires, évoquant cliniquement une cellulite infectieuse ou un érysipèle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent Myalgies, dorsalgies.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Perte d'appétit.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence inconnue

Radite et phénomène de « radiation recall » (c'est-à-dire réactivation tardive d'une zone irradiée antérieurement, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) (ne pouvant être déterminée sur la base des données disponibles actuellement)

Affections vasculaires

Rare Hypotension.

Très rare Signes cliniques de vascularite périphérique ou gangrène

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent Œdème/oedèmes périphériques, symptômes de type grippal : les symptômes les plus fréquents sont la fièvre, les céphalées, les dorsalgies, les frissons, les myalgies, l'asthénie, le malaise et la perte d'appétit. Une toux, une rhinite, un malaise, une transpiration abondante et des troubles du sommeil ont également été signalés.

Fréquent Fièvre, frissons, asthénie et oedème facial.

Rare Réactions au site d'injection, généralement légères.

Affections du système immunitaire

Très rare Réactions anaphylactoïdes.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent Élévation des transaminases (ASAT, ALAT) et des phosphatases alcalines.

Fréquent Hyperbilirubinémie.

Rare Augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase (GGT).

Très rares Hépatotoxicité grave, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance hépatique, voire au décès (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets indésirables après traitement en association

Gemcitabine plus paclitaxel

Une augmentation des événements suivants de Grade 3 et 4 a été observée (gemcitabine + paclitaxel vs. paclitaxel seul) :

• Toxicité hématologique :

o hémoglobine (G3 : 5,7 % vs. 1,9 % ; G4 : 1,1 % vs. 0,4 %) ;

o plaquettes (G3 : 5,3% vs. 0% ; G4 : 0,4 % vs 0 %) ;

o neutrophiles/polynucléaires (G3 : 31,3 % vs. 4,2 % ; G4 : 17,2 % vs. 6,6 %) ;

o neutropénie fébrile (G3 : 4,6 % vs. 1,2 % ; G4 : 0,4 % vs 0 %).

• Toxicité non hématologique :

o fatigue (G3 : 5,7 % vs. 1,2 % ; G4 : 0,8 % vs. 0,4 %) ;

o diarrhée (G3 : 3,1 % vs. 1,9 % ; G4 : 0 % vs 0 %).

La fréquence des effets toxiques hématologiques de grade 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée de façon concomitante avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de ces réactions indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence des infections ou des événements hémorragiques.

La fatigue et la neutropénie fébrile apparaissent plus souvent lorsque la gemcitabine est associée au paclitaxel. La fatigue, non liée à l'anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Gemcitabine plus cisplatine

Une augmentation des événements suivants de Grade 3 et 4 a été observée (gemcitabine + cisplatine vs MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine)) :

• Toxicité hématologique :

o hémoglobine (G3 : 24 % vs. 16 % ; G4 : 4 % vs. 2 %) ;

o plaquettes (G3 : 29 % vs. 8 % ; G4 : 29 % vs 13 %).

• Toxicité non hématologique :

o nausées et vomissements (G3 : 22 % vs. 19 % ; G4 : 0 % vs. 2 %) ;

o diarrhée (G3 : 3 % vs. 8 % ; G4 : 0 % vs. 1 %) ;

o infection (G3 : 2 % vs. 10 % ; G4 : 1 % vs. 5 %) ;

o stomatite (G3 : 1 % vs. 18 % ; G4 : 0 % vs 4 %).

Précautions d'emploi

Généralités

Le traitement par la gemcitabine doit être instauré ou supervisé par un médecin connaissant parfaitement les médicaments cytotoxiques. Tout patient traité par la gemcitabine doit faire l'objet d'une étroite surveillance. Les examens nécessaires à la surveillance pendant traitement doivent pouvoir être réalisés facilement. La toxicité du médicament peut exiger un traitement symptomatique ponctuel.

Il est établi qu'un allongement de la durée de la perfusion et une augmentation de la fréquence des perfusions accentuent la toxicité.

Vaccins vivants atténués et phénytoïne

L'administration concomitante de gemcitabine avec la phénytoïne ou les vaccins vivants atténués est déconseillée.

Radiothérapie

Voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Insuffisance hépatique ou rénale

La gemcitabine ne doit pas être administrée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou d'insuffisance rénale sévère (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Effets indésirables). La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou d'insuffisance rénale légère à modérée car les données des études cliniques sont insuffisantes pour permettre de formuler des recommandations posologiques précises pour ces patients. L'administration de gemcitabine chez des patients présentant des métastases hépatiques préexistantes ou des antécédents d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut aggraver l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Sur la base de rares données, l'insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire compris entre 30 ml/minute et 80 ml/minute) n'a pas d'effet systématique et notable sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine. On a rapporté quelques cas d'insuffisance rénale, y compris un syndrome hémolytique et urémique. Il faut administrer la gemcitabine avec prudence en cas de perturbation de la fonction rénale (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par la gemcitabine doit être interrompu dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique et dans les cas de diminution rapide du taux d'hémoglobine avec thrombopénie concomitante, augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie, de l'urémie ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut être irréversible, même après l'arrêt du traitement, et une dialyse peut devenir nécessaire.

L'administration de gemcitabine a été associée à la réactivation d'une hépatite virale B, potentiellement fatale. Chez les patients à risque, la prescription de gemcitabine doit être précédée d'un bilan virologique, pour un éventuel traitement si nécessaire.

L'association d'une radiothérapie séquentielle (> ou = 4 semaines) de la région pancréatique et d'un traitement par gemcitabine expose le patient à un risque de nécrose hépatique.

Insuffisance médullaire

Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance médullaire. Comme pour les autres traitements cytotoxiques, le risque de myélodépression cumulée doit être pris en considération lors de l'administration de la gemcitabine avec une autre chimiothérapie. La gemcitabine peut provoquer une diminution de la fonction médullaire, se traduisant par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.

Quand une dépression médullaire iatrogène est constatée, il faut envisager la suspension ou la modification du traitement. Les directives concernant les modifications des doses sont décrites dans la rubrique Posologie et mode d'administration ci-dessus. Les taux sanguins périphériques peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.

Affections respiratoires

Des effets pulmonaires, parfois sévères (comme un oedème pulmonaire, une pneumonie interstitielle ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë), ont été signalés, rarement, en association au traitement par gemcitabine (voir rubrique Effets indésirables). L'étiologie de ces effets est inconnue. Dans ces cas, il faut arrêter le traitement par la gemcitabine. L'instauration précoce d'un traitement symptomatique améliore la situation. Le risque d'effets indésirables respiratoires semble être plus élevé chez les patients présentant un cancer du poumon ou des métastases pulmonaires que d'autres types de tumeurs. Il faut en tenir compte lors du traitement de ces patients.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine les patients devront être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes, de leucocytes et de granulocytes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les taux sanguins périphériques peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.

En cas d'extravasation, il faut arrêter immédiatement la perfusion et recommencer dans un autre vaisseau sanguin. Le patient doit être surveillé étroitement après l'administration.

Affections vasculaires

En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, la prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.

La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un syndrome de Raynaud ou une sclérodermie, en raison du risque accru d'ischémie artérielle périphérique.

Anémie hémolytique microangiopathique

Il faut arrêter l'administration de gemcitabine dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique, par exemple diminution rapide du taux d'hémoglobine s'accompagnant d'une thrombopénie, augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l'azotémie ou du taux de LDH, ce qui peut traduire le développement d'un syndrome hémolytique et urémique (voir rubriqueEffets indésirables). L'insuffisance rénale peut être irréversible, même après l'arrêt du traitement, et une dialyse peut devenir nécessaire.

Affections cutanées

Le risque de survenue de réactions cutanées inflammatoires est accru chez les patients présentant un lymphoedème, des antécédents d'irradiation ou de thrombose veineuse profonde (voir rubrique Effets indésirables).

Contraception

Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, autrement dit, il est pratiquement « dénué de sodium ».



Interactions avec d'autres médicaments

Radiothérapie

En traitement concomitant reçue en même temps ou à £ 7 jours d'intervalle

La toxicité de cette association thérapeutique dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine et la fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la préparation radiothérapeutique, le type de tissu irradié et le volume de radiations administré. D'après les études précliniques et cliniques, la gemcitabine a des effets radiosensibilisants.

Dans une étude au cours de laquelle la gemcitabine avait été administrée à la dose de 1 000 mg/m2, pendant 6 semaines consécutives conjointement à une radiothérapie thoracique, à des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, on a observé une toxicité importante, à savoir une inflammation sévère des muqueuses pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment à caractère d'oesophagite et de pneumopathie inflammatoire, en particulier chez des patients ayant reçu de fortes doses de radiations (volume médian de 4 795 cm3). Des études ultérieures ont suggéré qu'il était possible d'administrer la gemcitabine à des doses plus faibles lorsqu'elle devait être associée à une radiothérapie susceptible d'induire une toxicité, notamment une étude de phase II dans le cancer du poumon non à petites cellules. Des doses de radiations thoraciques de 66 Gy ont été administrées conjointement à la gemcitabine (4 fois 600 mg/m2) et à du cisplatine (2 fois 80 mg/m2) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sans danger de gemcitabine associant des doses thérapeutiques de radiations n'a pas encore été établi.

En traitement séquentiel reçue à plus de 7 jours d'intervalles

En l'état actuel des connaissances, la toxicité de la gemcitabine n'est pas accentuée chez les patients précédemment traités par la radiothérapie (hormis le phénomène de «radiation recall», c'est-à-dire réactivation tardive d'une zone irradiée antérieurement). Des données suggèrent que le traitement par la gemcitabine peut être entrepris après la disparition des effets aigus de la radiothérapie ou au moins une semaine après l'irradiation. Les données actuellement disponibles ne montrent aucune majoration de la toxicité de la radiothérapie après exposition à la gemcitabine.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Le risque thrombotique étant majoré en cas de cancer, on utilise souvent des anticoagulants. Étant donné l'importante variabilité intra-individuelle de la coagulation pendant les maladies et la possibilité d'interactions entre les anticoagulants oraux et les chimiothérapies anticancéreuses, il faut surveiller très étroitement l'INR (International Normalised Ratio) en cas de prescription d'anticoagulants oraux.

Produits dont l'usage concomitant est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Produits dont l'usage concomitant est déconseillé

Vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, qui est contre-indiqué)

Risque de maladie systémique potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé s'il en existe (poliomyélite).

Phénytoïne

Risque d'aggravation de l'épilepsie du fait de la diminution de la résorption digestive de la phénytoïne induite par le médicament cytotoxique et, à l'inverse, risque d'accentuation de la toxicité ou de perte d'efficacité du médicament cytotoxique par suite de l'augmentation de son métabolisme hépatique induite par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la gemcitabine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, il ne faut pas utiliser de médicaments cytotoxiques sauf en cas de nécessité absolue et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère peuvent être supérieurs aux risques pour le foetus. Par conséquent, pour éviter toute grossesse, les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il faut conseiller aux hommes traités par la gemcitabine de s'informer sur les possibilités de cryoconservation du sperme avant le traitement étant donné qu'un traitement par la gemcitabine peut rendre stérile.

Allaitement

On ignore si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué en raison des effets néfastes potentiels sur le nouveau-né. Un sevrage est indispensable dans les cas où le traitement par la gemcitabine pendant l'allaitement est une nécessité absolue.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de la gemcitabine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de la gemcitabine ont été observés (voir rubrique Données de sécurité précliniques).



Effet sur la conduite de véhicules

GEMCITABINE SUN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion a une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, même utilisée conformément aux instructions, la gemcitabine peut interférer sur la vigilance et diminuer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines, notamment en cas d'association à l'alcool.



Comment ça marche ?

Pharmacocinétique de la gemcitabine

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été évaluée dans 7 études, sur un effectif de 353 patients (121 femmes et 232 hommes, âgés de 29 à 79 ans). Parmi ces patients, environ 45 % souffraient de cancer du poumon non à petites cellules et 35 % de cancer du pancréas. Avec des doses allant de 500 à 2 592 mg/m2, perfusées en l'espace de 0,4 à 1,2 heures, les paramètres pharmacocinétiques ont été les suivants :

Concentrations plasmatiques maximales (atteintes dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion) : 3,2 à 45,5 µg/ml.

Volume de distribution du compartiment central : 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité interindividuelle était de 91,9 %).

Volume de distribution du compartiment périphérique : 47,4 l/m2.

Le volume du compartiment périphérique était identique dans les deux sexes.

Liaison aux protéines plasmatiques : négligeable.

Clairance systémique : comprise entre 29,2 l/heure/m2 et 92,2 l/heure/m2 suivant le sexe et l'âge (la variation interindividuelle était de 52,2 %). Chez les femmes, la clairance est réduite d'environ 25 % par rapport aux hommes. Bien que rapide, la clairance semble diminuer avec l'âge dans les deux sexes. À la dose recommandée de gemcitabine (1 000 mg/m2 en perfusion de 30 minutes), une réduction de la clairance dans les deux sexes ne devrait pas exiger une réduction de la dose de gemcitabine.

Demi-vie : comprise entre 42 et 94 minutes, suivant l'âge et le sexe. Avec le schéma posologique recommandé, l'élimination de la gemcitabine devrait être pratiquement achevée en l'espace de 5 à 11 heures après le début de la perfusion. Administrée une fois par semaine, la gemcitabine ne s'accumule pas.

Excrétion urinaire : moins de 10 % sont excrétés sous forme inchangée.

Clairance rénale : 2-7 l/h/m2.

Métabolisme :

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine-désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus.

Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine donne naissance à des mono, di, et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été décelés dans le plasma ou les urines. Le principal métabolite, la 2'-désoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU), présent dans le plasma et les urines, est inactif.

Pharmacocinétique de la dFdCTP

Ce métabolite est décelé dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les informations ci-dessous s'appliquent à ces cellules.

Demi-vie terminale : 0,7-12 heures.

Les concentrations intracellulaires augmentent proportionnellement aux doses de gemcitabine, dans la fourchette des doses allant de 35 à 350 mg/m2/30 minutes, ce qui donne des concentrations d'équilibre de 0,4 - 5 µg/ml. Aux concentrations plasmatiques de gemcitabine dépassant 5µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation de cette substance est saturable dans ces cellules. Après l'administration d'une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes, les concentrations plasmatiques de la molécule mère dépassent 5 µg/ml pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion et dépassent 0,4 µg/ml pendant encore une heure.

Pharmacocinétique de la dFdU

Concentrations plasmatiques maximales (3 à 15 minutes après une perfusion de 1 000 mg/m² en l'espace de 30 minutes) : 28 à 52 µg/ml.

Concentration minimale après un traitement hebdomadaire : 0,07 à 1,12 µg/ml sans accumulation manifeste.

Courbe triphasique de concentration plasmatique en fonction du temps, demi-vie moyenne de la phase terminale : 65 heures (entre 33 et 84 heures).

Formation de dFdU à partir de la molécule mère : 91-98 %.

Volume moyen de distribution du compartiment central : 18 l/m2 (entre 11 et 22 l/m2).

Valeur moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) : 150 l/m2 (entre 96 et 228 l/m2).

Distribution tissulaire : importante.

Clairance apparente moyenne : 2,5 l/heure/m2 (entre 1 et 4 l/heure/m2).

Excrétion urinaire : complète.

Élimination absolue : quantité retrouvée en l'espace d'une semaine : 92 %-98 %, dont 99% sous forme de dFdU, 1% de la dose est excrété dans les selles.

 

 

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