GLIVEC

 



GLIVEC 100 mg, Gélule

Présentation : Boîte de 120
Distributeur ou fabriquant : NOVARTIS PHARMA
Composition : Imatinib

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Glivec est indiqué dans le traitement :

• des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.

des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique. des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.

• des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.

• des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor). des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRot.

 

L'effet de Glivec sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.

 

Glivec est indiqué dans

• le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques.

• le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités.

• le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.

 

Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des GIST. L'expérience avec Glivec chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.



Posologie GLIVEC 100 mg Comprimé pelliculé Boîte de 60

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

 

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé à 400 mg (non sécable) est disponible.

 

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.

 

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau minérale ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).

 

Posologie dans la LMC chez l'adulte

Patients en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de 400 mg/j. La phase chronique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 x 109/l.

 

Patients en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes < 100 x 109/l indépendamment du traitement.

 

Patients en crise blastique : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La crise blastique est définie par la présence de blastes > 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.

 

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.

 

En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.

 

Posologie dans la LMC chez l'enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.

 

L'augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu'à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.

 

Posologie dans les LAL Ph+

La posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour chez les patients atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.

 

Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, Glivec s'est montré efficace et sûre lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée de traitement par Glivec peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés de Glivec ont fourni de meilleurs résultats.

 

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Glivec à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.

 

Posologie dans les SMD/SMP

La posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour chez les patients atteints de SMD/SMP.

 

La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques). A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

 

Posologie dans les SHE/LCE

La dose recommandée de Glivec est de 100 mg/jour chez les patients atteints de SHE/LCE.

 

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.

 

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.

 

Posologie dans les GIST

Patients atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques : la posologie recommandée est de 400 mg/j.

 

Les données concernant l'effet de l'augmentation des doses de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez des patients en progression lorsqu'ils sont traités à la plus faible dose sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Durée du traitement : dans les études cliniques menées chez des patients atteints de GIST, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse n'a pas été étudié.

 

La dose recommandée de Glivec est de 400 mg par jour dans le traitement adjuvant des patients adultes après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). La durée optimale de traitement n'a pas encore été établie. La durée de traitement dans les essais cliniques dans cette indication était de 12 mois.

 

Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée de Glivec est de 800 mg/jour chez les patients atteints de DFSP.

 

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Glivec doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.

 

En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, Glivec doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.

 

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou

d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.

 

Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :

 

SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

 

 

1.

Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN

≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

2.

Reprendre le traitement par Glivec à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).

LMC en phase chronique, SMD/SMP et GIST (dose initiale 400 mg)

SHE/LCE (à la dose de 400 mg)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1.

Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN

≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

2.

Reprendre le traitement par Glivec à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).

3.

En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose de 300 mg.

LMC en phase chronique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1.

Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN

≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

2.

Reprendre le traitement par Glivec à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).

3.

En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose de 260 mg/m2.

LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg)

a PN < 0,5 x 109/l

et/ou

plaquettes < 10 x 109/l

1.

2.

Vérifier si la cytopénie est imputable à la

leucémie (ponction ou biopsie

médullaire).

Si la cytopénie n'est pas imputable à la

leucémie, diminuer la dose de Glivec à

400 mg.

3.

Si la cytopénie persiste pendant

2 semaines, diminuer encore la dose à

300 mg.

4.

Si la cytopénie persiste pendant

4 semaines et n'est toujours pas imputable

à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce

que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes

≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à

300 mg.

LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)

a PN < 0,5 x 109/l

et/ou

plaquettes < 10 x 109/l

1.

2.

Vérifier si la cytopénie est imputable à la

leucémie (ponction ou biopsie

médullaire).

Si la cytopénie n'est pas imputable à la

leucémie, diminuer la dose de Glivec à

260 mg/m2.

3.

Si la cytopénie persiste pendant

2 semaines, diminuer encore la dose à

200 mg/m2.

4.

Si la cytopénie persiste pendant

4 semaines et n'est toujours pas imputable

à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce

que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes

≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à

200 mg/m2.

DFSP

(à la dose de 800 mg)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1.

Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN

≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

2.

Reprendre le traitement par Glivec à la dose de 600 mg.

3.

En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose réduite de 400 mg.

PN = Polynucléaires Neutrophiles

a survenant après au moins 1 mois de traitement

 

Enfant : Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques). L'utilisation chez l'enfant atteint de LAL Ph+ est limitée, et l'utilisation chez l'enfant atteint de SMD/SMP et de DFSP est très limitée. Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent atteints de GIST et de SHE/LCE.

 

Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Classification des altérations hépatiques

 

Altération de la fonction hépatique

Tests de la fonction hépatique

Légere

Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN)

Modérée

Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et

< 3,0 fois la LSN

ASAT quelle que soit la valeur

Importante

Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et

< 10 fois la LSN

ASAT quelle que soit la valeur

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire ASAT : aspartate aminotransférase

 

Insuffisance rénale : L'imatinib n'étant pas excrété par le rein de façon significative, une diminution de la clairance de l'imatinib libre n'est pas attendue chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 20-59 ml/min) la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Bien que l'information disponible soit très limitée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine = < 20 ml/min) et chez les patients dialysés, le traitement pourra aussi être initié à la même dose de 400 mg. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée ou augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Patients âgés : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise pour ces patients.



Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.



Effets indésirables Glivec

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de Glivec et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

 

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.

 

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être imputables au traitement par Glivec dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose de Glivec.

 

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée.

 

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire du Glivec et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

 

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

 

Les effets indésirables et leurs fréquences présentés dans le tableau 1 sont issus des principales études d'enregistrement.

 

Tableau 1 Effets indésirables survenus lors des études cliniques

 

Infections et infestations

Peu fréquent :

Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastroenterite, septicémie

Rare :

Infection fongique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Rare :

Syndrome de lyse tumorale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie, thrombopénie, anémie

Fréquent :

Pancytopénie, neutropénie fébrile

Peu fréquent :

Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie, lymphadénopathie

Rare :

Anémie hémolytique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

Anorexie

Peu fréquent :

Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie

Rare :

Hyperkaliémie, hypomagnésémie

Affections psychiatriques

Fréquent :

Insomnie

Peu fréquent :

Dépression, diminution de libido, anxiété

Rare :

Confusion

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalées2

Fréquent :

Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie

Peu fréquent :

Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale

Rare :

Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique

Affections oculaires

Fréquent :

Oedème des paupières, secretions lacrymales augmentées, hémorrhagie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble

Peu fréquent :

Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorrhagie sclérale, hémorrhagie rétinienne, blépharite, oedème maculaire

Rare :

Cataracte, glaucome, oedème papillaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent :

Vertiges, acouphènes, perte auditive

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème pulmonaire

Rare :

Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique

Affections vasculaires 4

Fréquent :

Bouffées vasomotrices, hémorragie

Peu fréquent :

Hypertension, hématome, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médisatinales

Fréquent :

Dyspnée, epistaxis, toux

Peu fréquent :

Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite

Rare :

Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6

Fréquent :

Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite

Peu fréquent :

Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale7, eructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite

Rare :

Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Elévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère

Rare :

Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Oedème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash

Fréquent :

Prurit, oedème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité

Peu fréquent :

Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, eruption bulleuse

Rare :

Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthèmateuse aiguë généralisée

Affections musculo-sqelettiques et systémiques

Très fréquent :

Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses9

Fréquent :

Gonflement des articulations

Fréquent :

Raideur articulaire et musculaire

Rare :

Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins, oedème du scrotum

Rare :

Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Rétention hydrique et oedème, fatigue

Fréquent :

Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité

Peu fréquent :

Douleur thoracique, malaise

Investigations

Très fréquent :

Prise de poids

Fréquent :

Perte de poids

Peu fréquent :

Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines

Rare :

Augmentation de l'amylasémie

     

1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en

transformation et les patients atteints de GIST.

2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

3 Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

4 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les pateinst atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

5 L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquement observées chez les patients atteints de GIST.

8 Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

9 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.

 

Les types de réactions suivantes ont principalement été observées au cours de la commercialisation de Glivec. Cela comprend les rapports spontanés de cas individuels ainsi que les effets indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi et des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non enregistrées. Comme ces effets sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

 

Tableau 2 Effets indésirables des rapports établis après commercialisation

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Indéterminée :

Hémorragie tumorale, nécrose tumorale

Affections du système immunitaire

Indéterminée :

Choc anaphylactique

Affections du système nerveux

Indéterminée :

Oedème cérébral

Affections oculaires

 

Indéterminée :

Hémorragie du corps vitré

Affections cardiaques

Indéterminée :

Péricardite, tamponnade

Affections vasculaires

Indéterminée :

Thrombose/embolie

Affections respiratoires, thoraciques, et médiastinales

Indéterminée :

Insuffisance respiratoire aiguë1, maladie pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales

Indéterminée :

Ileus/obstruction intestinale, perforation gastro-intestinale, diverticulite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Indéterminée :

Erythrodysesthésie palmo-plantaire

Indéterminée :

Kératose lichenoïde, lichen plan

Indéterminée :

Nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-sqelettiques et systémiques

Indéterminée :

Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche

Indéterminée :

Retard de croissance chez l'enfant

 

1 des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères avec d'autres troubles cliniques concomitants sévères.

 

Anomalies biologiques :

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes < 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

 

Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.

 

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.

 

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol

Précautions d'emploi

Lorsque Glivec est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduire significativement l'exposition systémique au Glivec et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.

 

Le métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions etEffets indésirables).

 

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite, oedème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

 

Les patients présentant des pathologies cardiaques ou des facteurs de risque de survenue d'insuffisance cardiaque devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque doit faire l'objet d'une évaluation et être traités.

 

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par Glivec. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement par l'imatinib devra être envisagé chez les patients attteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élévés d'éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un des ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de l'instauration du traitement.

 

Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Sur la base des données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la

vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les patients.

 

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par Glivec (voir rubrique Effets indésirables).

 

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement : le traitement par Glivec de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

 

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l'objet d'une surveillance régulière.

 

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Enfants et adolescents

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été rapportés. Les effets au long terme sur la croissance chez les enfants recevant un traitement prolongé par imatinib sont inconnus. En conséquence, une surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique Effets indésirables).



Interactions avec d'autres médicaments

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib

Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine) pourraient diminuer le métabolisme d'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib. Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l'ASC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsque Glivec est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.

 

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 pourraient augmenter le métabolisme de l'imatinib et diminuer ses concentrations plasmatiques. Les traitements concomitants induisant le CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis)) pourraient donc réduire significativement l'exposition systémique au Glivec, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de Glivec, a entraîné une diminution de Cmax et de l'ASC(0-24) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par Glivec et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.

 

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par Glivec :

L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. Glivec doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine ou pimozide). Par ailleurs, Glivec peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines, etc.).

 

La warfarine étant métabolisée par le CYP2C9, les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine standard ou de bas poids moléculaire.

 

In vitro , Glivec inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation approximativement de 23% du Cmax et de l'ASC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.

 

In vitro , Glivec inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/l. Cette inhibition n’a pas été observée in vivo après l’administration de 400 mg de Glivec et 1000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées de Glivec et de paracétamol n’ont pas été étudiées.

 

La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortes doses de Glivec et de paracétamol.

 

Des cas cliniques d'hupothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu. La prudence est donc recommandée. Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.

 

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration concomitante de Glivec avec une chimiothérapie (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques), cependant les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté q'une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique Effets indésirables). Ainsi, l'administration de Glivec en association nécessite des précautions particulières.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le risque potentiel sur le foetus en clinique n'est pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement.

 

Allaitement

Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels au cours du traitement par l'imatinib. La prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.



Comment ça marche ?

Paramètres pharmacocinétiques de Glivec

La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.

 

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Il existe une forte variabilité inter-patient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4%) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudiée.

 

Distribution

A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.

 

Métabolisme

Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de l'ASC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

 

L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de radioactivité (ASC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement co-administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.

 

In vitro , l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 2Ŕ4 µmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.

 

Elimination

Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.

 

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.

 

Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST

Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Des valeurs diminuées de l'albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plus élevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations n'étaient pas suffisantes pour justifier un ajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une diminution du métabolisme.

 

Pharmacocinétiques de population

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

 

Pharmacocinétique chez l'enfant

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.

 

Altération des fonctions organiques

L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administrationet Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

 

 

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