HEPSERA

 



HEPSERA 10mg Comprimé

Présentation : Boîte de 30
Distributeur ou fabriquant : GSK MAROC
Composition : Adéfovir
PPM : 2523.00 Dh

 

 
 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Hepsera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :


• une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées


• une maladie hépatique décompensée.



Posologie HEPSERA 10 mg Comprimé Boîte de 1 Flacon de 30

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite B chronique.


Chez l'adulte : la dose recommandée d'Hepsera est de 10 mg (un comprimé) une fois par jour, à prendre par voie orale au moment ou en dehors des repas.


Ne pas administrer de doses supérieures.


La durée optimale de traitement n'est pas connue. La relation entre la réponse au traitement et l'évolution à long terme, par exemple le développement d'un carcinome hépatocellulaire ou d'une cirrhose décompensée, n'est pas connue.


Les patients doivent être suivis tous les six mois pour les marqueurs biochimiques, virologiques et sérologiques de l'hépatite B.


L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit :


- Chez les patients AgHBe positifs ne présentant pas de cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.


- Chez les patients AgHBe négatifs ne présentant pas de cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.


Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose, il n'est pas recommandé d'interrompre le traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Chez l'enfant et l'adolescent : Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de l'âge de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Chez la personne âgée : aucune donnée ne permet de recommander une posologie pour les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Insuffisance rénale : L'adéfovir est éliminé par voie rénale et une adaptation de l'intervalle entre les administrations est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min et chez les patients sous dialyse. La fréquence recommandée des administrations selon la fonction rénale ne doit pas être dépassée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). La modification de l'intervalle recommandé entre les administrations est basée sur l'extrapolation de données limitées observées chez des patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) et peut ne pas être optimale.

Patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min : Chez ces patients, il est recommandé d'administrer l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à 10 mg) toutes les 48 heures. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de cet intervalle entre les administrations. La réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent donc être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et patients sous dialyse : Il n'existe pas de données concernant la sécurité et l'efficacité permettant d'étayer l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min ou chez les patients sous dialyse. C'est pourquoi l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez ces patients n'est pas recommandée et ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels. Dans ce cas, les données limitées disponibles suggèrent que pour les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 29 ml/min, l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à 10 mg) peut être administré toutes les 72 heures ; chez les patients sous hémodialyse, l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à 10 mg) peut être administré tous les 7 jours après une dialyse continue de 12 heures (ou 3 sessions de dialyse, d'une durée de 4 heures chacune). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche des effets indésirables éventuels et afin de s'assurer du maintien de l'efficacité du traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). On ne dispose d'aucunes recommandations sur l'intervalle entre les administrations pour les autres patients sous dialyse (par exemple patients sous dialyse péritonéale ambulatoire) ou les patients non-hémodialysés ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.


Insuffisance hépatique : aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Résistance clinique : Afin de réduire le risque de développement d'une résistance à l'adéfovir, les patients réfractaires à la lamivudine et les patients porteurs d'un VHB avec mutations de résistance à la lamivudine démontrées (rtL180M, rtA181T et/ou rtM204I/V) ne doivent pas être traités par l'adéfovir dipivoxil en monothérapie. L'adéfovir peut être utilisé en association avec la lamivudine chez les patients réfractaires à la lamivudine et les patients porteurs d'un VHB avec les mutations rtL180M et/ou rtM2041I/V. Cependant, le recours à un autre traitement devra être envisagé chez les patients porteurs d'un VHB présentant la mutation rtA181T en raison du risque de réduction de la sensibilité à l'adéfovir (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Afin de réduire le risque de résistance chez les patients recevant l'adéfovir dipivoxil en monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si les taux sériques d'ADN du VHB restent au dessus de 1 000 copies/ml après 1 an de traitement ou plus.



Contre indications

• Hypersensibilit é à la substance active ou à l'un des excipients.



Effets indésirables Hepsera

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant 48 semaines de traitement par l'adéfovir dipivoxil ont été l'asthénie (13 %), les céphalées (9 %), les douleurs abdominales (9 %) et les nausées (5 %).


L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience issue de la pharmacovigilance depuis la commercialisation et de trois études cliniques pivotales menées sur des patients atteints d'hépatite B chronique :

• deux études contrôlées versus placebo dans lesquelles 522 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle par 10 mg d'adéfovir dipivoxil (n = 294) ou un placebo (n = 228) pendant 48 semaines.

• une étude en ouvert dans laquelle des patients en pré- (n = 226) ou post- (n = 241) transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine ont été traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil une fois par jour pendant jusqu'à 203 semaines (médiane 51 et 99 semaines, respectivement).


Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement imputables au traitement sont énumérés ci-après, par classes de systèmes d'organes corporels et par fréquence. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ou fréquence indéterminée (identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).


Affections du système nerveux :

Fréquents (≥ 1/100, < 1/10) : céphalées.


Affections gastro-intestinales :

Fréquents (≥ 1/100, < 1/10) : diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, flatulences.

Fréquence indéterminée : pancréatite.


Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquents (≥ 1/100, < 1/10) : rash, prurit.


Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquence indéterminée : myopathie, ostéomalacie (tous les deux associées à une tubulopathie rénale proximale).


Affections du rein et des voies urinaires :

Très fréquents (≥ 1/10) : augmentation de la créatinine.

Fréquents (≥ 1/100, < 1/10) : insuffisance rénale, fonction rénale anormale, hypophosphatémie.

Fréquence indéterminée : syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale.


Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquents (≥ 1/10) : asthénie.


Aggravation de l'hépatite :

Des manifestations cliniques et biologiques d'aggravation de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).


Données à long terme sur la tolérance chez les patients atteints d'une maladie compensée : Dans une étude à long terme évaluant la tolérance sur 125 patients AgHBe négatifs atteints d'une maladie hépatique compensée, le profil d'événements indésirables restait globalement inchangé après une durée médiane d'exposition de 226 semaines. Aucune modification cliniquement significative de la fonction rénale n'a été observée. Cependant des augmentations légères à modérées des concentrations sériques de créatinine, une hypophosphatémie et une diminution de la concentration en carnitine ont été rapportées lors de la poursuite du traitement chez 3 %, 4 % et 6 % des patients, respectivement.


Dans une étude à long terme évaluant la tolérance sur 65 patients AgHBe positifs atteints d'une maladie hépatique compensée (après une durée médiane d'exposition de 234 semaines), 6 patients (9 %) ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique d'au moins 0,5 mg/dl par rapport au taux initial, dont 2 patients qui ont arrêté l'étude en raison des concentrations sériques élevées de créatinine. Les patients ayant présenté une augmentation confirmée de la créatinine ≥ 0,3 mg/dl à la semaine 48 avaient un risque significativement plus élevé de présenter ultérieurement une augmentation confirmée de la créatinine ≥ 0,5 mg/dl. Une hypophosphatémie et une diminution de la concentration en carnitine ont chacune été rapportées chez 3 % des patients lors de la poursuite du traitement.


Tolérance chez les patients atteints d'une maladie décompensée :

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement par l'adéfovir dipivoxil allant jusqu'à 203 semaines ont été une augmentation de la créatinine (7 %) et l'asthénie (5 %). La toxicité rénale est une caractéristique importante du profil de tolérance de l'adéfovir dipivoxil chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans des études cliniques sur des patients sur liste d'attente ou en post-transplantation hépatique, quatre pour cent (19/467) des patients ont arrêté leur traitement par l'adéfovir dipivoxil à cause d'événements indésirables rénaux.

Précautions d'emploi

Fonction rénale : L'adéfovir est excrété par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. Le traitement par l'adéfovir dipivoxil peut entraîner une insuffisance rénale. Si le risque global d'insuffisance rénale est faible chez les patients ayant une fonction rénale adéquate, il est particulièrement important chez les patients à risque de dysfonction rénale ou présentant une dysfonction rénale sous-jacente et chez les patients traités par des médicaments susceptibles d'affecter la fonction rénale.


Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant de commencer le traitement par l'adéfovir dipivoxil.


Chez les patients présentant une maladie hépatique à un stade avancé ou une cirrhose et qui développent une insuffisance rénale, il faudra envisager l'ajustement de l'intervalle entre les administrations d'adéfovir ou le changement pour un autre médicament utilisé dans le traitement de l'hépatite B. L'arrêt du traitement de l'hépatite B chronique n'est pas recommandé chez ces patients.


Patients présentant une fonction rénale normale :

Chez les patients présentant une fonction rénale normale, il est recommandé de surveiller tous les 3 mois les modifications de la créatininémie et de calculer la clairance de la créatinine. Chez les patients à risque d'insuffisance rénale (voir rubrique Effets indésirables), une surveillance plus fréquente de la fonction rénale doit être envisagée.


Patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min :L'intervalle entre les administrations d'adéfovir dipivoxil doit être ajusté chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Par ailleurs, la fonction rénale doit être étroitement surveillée selon une fréquence adaptée à la situation clinique de chaque patient.


Patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et patients sous dialyse :L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min ou les patients sous dialyse. L'administration d'adéfovir dipivoxil chez ces patients ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels. Si le traitement par adéfovir dipivoxil est considéré comme indispensable, l'intervalle entre les administrations doit alors être ajusté (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche des effets indésirables éventuels et afin de s'assurer du maintien de l'efficacité du traitement.


Patients recevant des médicaments susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale :

L'adéfovir dipivoxil ne doit pas être co-administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil (Viread).


Une prudence particulière est recommandée chez les patients recevant d'autres médicaments susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale ou qui sont excrétés par voie rénale (comme la ciclosporine et le tacrolimus, les aminosides administrés par voie intraveineuse, l'amphotéricine B, le foscarnet, la pentamidine, la vancomycine ou des médicaments sécrétés par le même transporteur rénal, le human organic anion transporter 1 (hOAT1), comme le cidofovir). La co-administration de 10 mg d'adéfovir dipivoxil avec ces médicaments peut aboutir à une augmentation des concentrations sériques de l'adéfovir ou du médicament co-administré. La fonction rénale de ces patients doit être étroitement surveillée selon une fréquence adaptée à la condition médicale de chaque patient.


Pour la tolérance rénale chez les patients en pré- et post-transplantation présentant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubrique Effets indésirables.


Fonction hépatique : Les aggravations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après la mise en route du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent. Chez les patients avec une maladie hépatique compensée, ces augmentations des taux sériques d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique (voir rubrique Effets indésirables). Les patients atteints d'une maladie hépatique à un stade avancé ou d'une cirrhose pourraient présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique pouvant être fatale, après l'aggravation de l'hépatite. Chez ces patients, y compris les patients présentant une maladie hépatique décompensée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé et ils doivent être étroitement surveillés au cours du traitement.


Si ces patients développent une insuffisance rénale, voir le paragraphe « Fonction rénale » ci-dessus.

Si un arrêt du traitement est nécessaire, les patients doivent être étroitement surveillés pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement, des cas d'aggravation de l'hépatite ayant été observés après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Ces aggravations se sont produites en l'absence de séroconversion AgHBe et se sont traduites par une élévation des taux sériques d'ALAT et du taux sérique d'ADN du VHB. L'élévation des taux sériques d'ALAT observée chez les patients ayant une fonction hépatique compensée traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil ne s'est pas accompagnée d'une modification des paramètres cliniques ou biologiques associée à une décompensation hépatique. Les patients doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du traitement.
La plupart des cas d'aggravation de l'hépatite après traitement ont été observés au cours des 12 semaines suivant l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil.


Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose : Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'adéfovir dipivoxil étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.


Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications de la fonction hépatique sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite B chronique.


Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D : Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'adéfovir dipivoxil chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.


Co-infection par le VIH : Les données disponibles sur la tolérance et l'efficacité du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez les patients atteints d'hépatite B chronique, co-infectés par le VIH sont limitées. A ce jour, aucun élément ne permet de dire que l'administration quotidienne de 10 mg d'adéfovir dipivoxil est à l'origine de l'émergence de mutations de résistance associées à l'adéfovir au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Il existe néanmoins un risque potentiel de sélection de souches de VIH résistantes à l'adéfovir avec une résistance croisée éventuelle à d'autres médicaments antirétroviraux.

Dans la mesure du possible, le traitement de l'hépatite B par l'adéfovir dipivoxil chez les patients co-infectés par le VIH doit être réservé aux patients dont l'ARN du VIH est contrôlé. L'efficacité du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil vis-à-vis de la réplication du VIH n'a pas été démontrée. Il ne doit donc pas être utilisé pour contrôler l'infection par le VIH.


Sujets âgés : L'expérience clinique disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans est très limitée. Il conviendra d'être prudent lors de la prescription d'adéfovir dipivoxil à des sujets âgés, compte tenu de la fréquence accrue de l'altération de la fonction rénale ou cardiaque chez ces patients et de l'augmentation des pathologies concomitantes ou de l'usage concomitant d'autres médicaments.


Résistance : La résistance à l'adéfovir dipivoxil (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) peut se traduire par un rebond virologique, pouvant entraîner une aggravation de l'hépatite B et, dans le cas d'une fonction hépatique diminuée, conduire à une décompensation hépatique voire éventuellement au décès. La réponse virologique doit être étroitement surveillée chez les patients traités avec l'adéfovir dipivoxil, et une mesure du taux d'ADN du VHB doit être effectuée tous les 3 mois. Si un rebond virologique survient, la résistance doit être testée. En cas d'apparition d'une résistance, le traitement doit être modifié.


En général : Les patients doivent être informés que le traitement par l'adéfovir dipivoxil ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.


Hepsera contient du lactose monohydraté. En conséquence, ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).



Interactions avec d'autres médicaments

Des études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le potentiel d'interactions médiées par le cytochrome P450 entre l'adéfovir et d'autres médicaments est faible compte tenu des résultats des études in vitro, au cours desquelles l'adéfovir n'a influencé aucune des isoenzymes courantes du cytochrome P450 connues pour être impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l'homme et sur la base de la voie d'élimination connue de l'adéfovir. Une étude clinique chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique a montré qu'aucune interaction pharmacocinétique ne survient en cas d'administration concomitante de 10 mg d'adéfovir dipivoxil (une fois par jour) et de tacrolimus, un immunosuppresseur qui est métabolisé principalement par le système du cytochrome P450. La survenue d'une interaction pharmacocinétique en cas de co-administration d'adéfovir et de l'immunosuppresseur ciclosporine est également considérée comme peu probable puisque la ciclosporine partage la même voie métabolique que le tacrolimus. Toutefois, étant donné que le tacrolimus et la ciclosporine sont susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration d'adéfovir dipivoxil et de l'un de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La co-administration de 10 mg d'adéfovir dipivoxil et de 100 mg de lamivudine n'a pas modifié le profil pharmacocinétique des deux médicaments.

L'adéfovir est éliminé par voie rénale, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'administration concomitante de 10 mg d'adéfovir dipivoxil et d'autres médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire ou qui modifient la fonction tubulaire est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'adéfovir ou du médicament co-administré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En raison de la variabilité pharmacocinétique importante de l'interféron pegylé, il n'est pas possible de dégager des conclusions définitives sur les effets de l'administration concomitante d'adéfovir et d'interféron pegylé sur le profil pharmacocinétique des deux médicaments. Bien qu'une interaction pharmacocinétique soit peu probable étant donné que les deux produits sont éliminés par des voies différentes, il conviendra d'être prudent en cas d'administration concomitante de ces deux produits.



Grossesse et allaitement

Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal recevant de l'adéfovir par voie intraveineuse ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études effectuées chez l'animal traité par voie orale n'indiquent pas d'effet tératogène ou foetotoxique.

L'adéfovir dipivoxil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en oeuvre les procédures classiques recommandées d'immunisation des nourrissons afin de prévenir l'acquisition néonatale du VHB.

Etant donné que les risques potentiels pour le foetus humain en développement ne sont pas connus, les femmes en âge de procréer traitées par l'adéfovir dipivoxil devront utiliser une méthode de contraception efficace.

Allaitement : On ne sait pas si l'adéfovir est excrété dans le lait maternel. Il conviendra d'informer les mères qu'elles ne doivent pas allaiter leur enfant pendant le traitement par les comprimés d'adéfovir dipivoxil.



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, compte tenu de son profil de tolérance et son mécanisme d'action, il est attendu que l'adéfovir dipivoxil n'ait aucun effet ou alors un effet négligeable sur ces aptitudes.



Comment ça marche ?

Absorption : L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue dipivaloyloxyméthyl ester du principe actif adéfovir. La biodisponibilité orale de l'adéfovir à partir de l'adéfovir dipivoxil 10 mg est de 59 %. Après administration orale d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients atteints d'hépatite B chronique, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte après une durée médiane (extrêmes) de 1,75 h (0,58-4,0 h). Les valeurs médianes de la Cmax et de l'ASC0- ∞ ont été respectivement de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml et de 204,40 (109,75-356,05) ng-h/ml. L'exposition systémique à l'adéfovir n'a pas été affectée lorsque la dose de 10 mg d'adéfovir dipivoxil a été prise avec un repas riche en graisses. Le tmax a été retardé de deux heures.

Distribution : Les études précliniques montrent qu'après administration orale d'adéfovir dipivoxil, l'adéfovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant retrouvées dans le rein, le foie et les tissus intestinaux. La liaisonin vitro de l'adéfovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines est ≤ 4 %, dans l'intervalle des concentrations d'adéfovir compris entre 0,1 et 25 ug/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 1,0 ou 3,0 mg/kg/jour est respectivement de 392 ± 75 et 352 ± 9 ml/kg.

Biotransformation : Après administration orale, l'adéfovir dipivoxil est rapidement transformé en adéfovir. A des concentrations sensiblement plus élevées (> 4 000 fois) que celles observées in vivo, l'adéfovir n'a inhibé aucune des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 humain, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et de la voie d'élimination connue de l'adéfovir, le potentiel d'interactions médiées par le cytochrome P450 entre l'adéfovir et d'autres médicaments est faible.

Elimination : L'adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. La clairance rénale médiane (min.-max.) de l'adéfovir chez les sujets ayant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min) est de 211 ml/min (172-316 ml/min), soit environ deux fois la clairance de la créatinine calculée selon la méthode de Cockroft-Gault. Après administration répétée de 10 mg d'adéfovir dipivoxil, 45 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines des 24 heures sous forme d'adéfovir. Les concentrations plasmatiques d'adéfovir ont ensuite diminué de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale médiane de 7,22 h (4,72-10,70 h).

Linéarité/non-linéarité : La pharmacocinétique de l'adéfovir est proportionnelle à la dose lorsque l'adéfovir est administré sous forme d'adéfovir dipivoxil sur un intervalle de doses compris entre 10 et 60 mg. L'administration répétée d'adéfovir dipivoxil 10 mg par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'adéfovir.

Sexe, âge et origine ethnique : La pharmacocinétique de l'adéfovir s'est révélée comparable chez l'homme et chez la femme. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez l'enfant ou le sujet âgé. Les études pharmacocinétiques ont principalement été réalisées chez des patients Caucasiens. Les données disponibles ne semblent pas indiquer d'influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'adéfovir.

La pharmacocinétique de l'adéfovir dipivoxil a été étudiée dans une étude évaluant l'efficacité et la sécurité d'une dose quotidienne de 0,25 mg/kg à 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez l'enfant (âgé de 2 à < 18 ans). L'analyse pharmacocinétique a révélé une exposition systémique à l'adéfovir comparable dans les trois groupes d'âge, de 2 à 6 ans (0,3 mg/kg), de 7 à 11 ans (0,25 mg/kg) et de 12 à 17 ans (10 mg). Pour tous les groupes d'âge l'exposition systémique à l'adéfovir était dans la fourchette cible (pour les résultats d'efficacité, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) basée sur les concentrations plasmatiques d'adéfovir observées chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique ayant des profils de tolérance et d'efficacité établis.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de l'adéfovir après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Groupe de fonction rénale

Fonction rénale normale

Insuffisance rénale légère

Insuffisance rénale modérée

Insuffisance rénale sévère

Clairance initiale de la créatinine (ml/min)

> 80

(n = 7)

50-80

(n = 8)

30-49

(n = 7)

10-29

(n = 10)

Cmax (ng/ml)

17,8 ± 3,2

22,4 ± 4,0

28,5 ± 8,6

51,6 ± 10,3

ASC0-∞ (ng•h/ml)

201 ± 40,8

266 ± 55,7

455 ± 176

1 240 ± 629

CL/F (ml/min)

469 ± 99,0

356 ± 85,6

237 ± 118

91,7 ± 51,3

CLrénale (ml/min)

231 ± 48,9

148 ± 39,3

83,9 ± 27,5

37,0 ± 18,4

Une période d'hémodialyse de quatre heures a permis d'éliminer environ 35 % de la dose d'adéfovir. L'effet de la dialyse péritonéale sur l'élimination de l'adéfovir n'a pas été évalué.

Une modification de l'intervalle entre les administrations d'adéfovir dipivoxil 10 mg est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min. L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min et chez les patients sous dialyse (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique : Les propriétés pharmacocinétiques se sont révélées comparables chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère et chez les sujets sains (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

 

 

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