HERCEPTIN

 



HERCEPTIN 150 mg, Lyophilisat pour perfusion IV

Présentation : Boîte de 1 flacon de 15 ml
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Trastuzumab

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Cancer du sein

 


Cancer du sein métastatique

 

Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif :

- en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas. - en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé. - en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. - en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

 


Cancer du sein précoce

 

Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein précoce HER2 positif :

- après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

- après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docetaxel. - en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docetaxel et le carboplatine.

- en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec Herceptin, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriquesMises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 


Cancer gastrique métastatique

Herceptin est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction oesogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.

 

Herceptin doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+, ou par IHC3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).



Posologie HERCEPTIN 150 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 150 mg

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par Herceptin ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 


Cancer du sein métastatique

 

Administration toutes les trois semaines

La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

 

Administration hebdomadaire

 

La dose de charge initiale recommandée de Herceptin est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien hebdomadaire recommandée de Herceptin est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l'administration de la dose de charge.

 

Administration en association avec le paclitaxel ou le docetaxel

Dans les études pivotales (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docetaxel a été administré le lendemain de la première dose de Herceptin (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du paclitaxel ou du docetaxel) et immédiatement après les doses suivantes de Herceptin, si la dose précédente de Herceptin a été bien tolérée.

 

Administration en association à un inhibiteur de l'aromatase

Dans l'étude pivot (BO16216), Herceptin et l'anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n'y avait pas de restriction quant à l'ordre d'administration de Herceptin et de l'anastrozole (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'anastrozole ou des autres inhibiteurs de l'aromatase).

 


Cancer du sein précoce

 

Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines

 

Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de Herceptin est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de Herceptin est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

 

Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée de Herceptin est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de Herceptin est de 2 mg/kg de poids corporel administrée toutes les semaines.

 

(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les posologies de la chimiothérapie associée).

 

Cancer gastrique métastatique

 

Administration toutes les trois semaines

La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.


Cancer du sein (précoce et métastatique) et cancer gastrique métastatique

 

Durée du traitement

Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer gastrique métastatique doivent être traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein précoce doivent être traités par Herceptin pendant une durée de 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement.

 

Réduction des doses

Aucune réduction de la dose de Herceptin n'a été effectuée lors des essais cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais pendant cette période, en raison des complications neutropéniques, ils doivent être étroitement surveillés. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du paclitaxel, du docetaxel ou d'un inhibiteur de l'aromatase pour la réduction ou le report de la dose.

 

Oubli de dose

Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de Herceptin dans un délai d'une semaine ou moins, la dose habituelle d'entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les doses d'entretien suivantes (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) seront administrées selon le calendrier précédemment établi.

 

Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de Herceptin dans un délai de plus d'une semaine, une nouvelle dose de charge de Herceptin en perfusion intraveineuse d'environ 90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 8 mg/kg) doit être administrée. Les doses d'entretien suivantes de Herceptin (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) seront administrées à partir de cette nouvelle dose de charge (administration hebdomadaire : chaque semaine ; administration toutes les trois semaines : toutes les trois semaines).

 

Populations particulières de patients

Des données cliniques montrent que l'élimination de Herceptin n'est pas modifiée par l'âge ni par la créatinémie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans les essais cliniques, aucune réduction des doses de Herceptin n'a été pratiquée chez les patients âgés. Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Toutefois, dans l'analyse des données pharmacocinétiques, il n'a pas été montré que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l'élimination du trastuzumab.

 

Population pédiatrique

Herceptin ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

 

Mode d'administration

La dose de charge de Herceptin doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion intraveineuse de Herceptin doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un kit d'urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre, frissons, ou autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). L'interruption ou la diminution de la vitesse de la perfusion peuvent aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

 

Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

 

Pour les instructions sur l'utilisation et la manipulation de Herceptin, voir rubriqueInstructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.



Contre indications

Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients.

Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendante.



Effets indésirables Herceptin

Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec l'utilisation de Herceptin sont : une cardiotoxicité, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie) et des évènements indésirables pulmonaires.

 

Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100, <1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000, <1/100), rare ( ≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 


Liste des réactions indésirables

Sont présentées dans le tableau suivant les réactions indésirables qui ont été rapportées en association avec l'utilisation de Herceptin seul ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivotales et l'expérience post-commercialisation. Les études pivotales incluaient :


- H0648g et H0649g : Herceptin en monothérapie ou en association avec le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique.

- M77001: Docetaxel, avec ou sans Herceptin dans le cancer du sein métastatique.- BO16216 : Anastrozole avec ou sans Herceptin dans le cancer du sein métastatique HER2 positif et avec des récepteurs hormonaux positifs. - BO16348 : Herceptin en monothérapie après une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein HER2 positif. - BO18255 : Herceptin en association avec la fluoropyrimidine et le cisplatine versus chimiothérapie seule en première ligne dans le cancer gastrique avancé HER2 positif. - B-31, N9831 : Herceptin administré séquentiellement à une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel. - BCIRG 006 : Herceptin administré séquentiellement à une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le docetaxel ou Herceptin administré en association avec une chimiothérapie adjuvante associant le docetaxel et le carboplatine. - MO16432 : Herceptin administré en association à un traitement néoadjuvant avec la doxorubicine en association au paclitaxel, le paclitaxel et le cyclophosphamide en association au methotrexate et au 5-fluorouracile, suivi par un traitement adjuvant postchirurgie avec Herceptin en monothérapie.

 

Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivotales.

 

Classe de systèmes d'organes Réaction indésirable Fréquence  

Infections et infestations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ Pneumonie

Fréquent (< 1 %)

 

Neutropénie avec sepsis

Fréquent

 

Cystite

Fréquent

 

Zona

Fréquent

 

Infection

Fréquent

 

Grippe

Fréquent

 

Rhino-pharyngite

Fréquent

 

Sinusite

Fréquent

 

Infection cutanée

Fréquent

 

Rhinite

Fréquent

 

Infection des voies respiratoires hautes

Fréquent

 

Infection urinaire

Fréquent

 

Erysipèle

Fréquent

 

Cellulite

Fréquent

 

Sepsis

Peu fréquent

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)

 

 

Progression d'une tumeur maligne

Indéterminée

 

Progression d'une tumeur

Indéterminée

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

 

 

 

 

Neutropénie fébrile

Très fréquent

 

Anémie

Fréquent

 

Neutropénie

Fréquent

 

Thrombocytopénie

Fréquent

 

Diminution des globules blancs/Leucopénie

Fréquent

 

Hypoprothrombinémie

Indéterminée

 

Affections du système immunitaire

 

 

 

Réaction d'hypersensibilité

Fréquent

 

+ Réaction anaphylactique

Indéterminée

 

+ Choc anaphylactique

Indéterminée

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

 

Perte de poids

Fréquent

 

Anorexie

Fréquent

 

Hyperkaliémie

Indéterminée

 

Affections psychiatriques

 

 

 

 

Anxiété

Fréquent

 

Dépression

Fréquent

 

Insomnie

Fréquent

 

Pensées anormales

Fréquent

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1T remblements

Très fréquent

 

Etourdissements

Très fréquent

 

Céphalée

Très fréquent

 

Neuropathie périphérique

Fréquent

 

Paresthésie

Fréquent

 

Hypertonie

Fréquent

 

Somnolence

Fréquent

 

Dysgueusie

Fréquent

 

Ataxie

Fréquent

 

Parésie

Rare

 

Oedème cérébral

Indéterminée

 

Affections oculaires

 

 

 

 

 

Conjonctivite

Très fréquent

 

Augmentation du larmoiement

Très fréquent

 

Sécheresse oculaire

Fréquent

 

Oedème papillaire

Indéterminée

 

Hémorragie rétinienne

Indéterminée

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Surdité

Peu fréquent

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Diminution de la tension artérielle

Très fréquent

 

1 A ugmentation de la tension artérielle

Très frequent

 

1 Rythme cardiaque irrégulier

Très fréquent

 

1 P alpitations

Très fréquent

 

1 Flutter cardiaque

Très fréquent

 

+ Insuffisance cardiaque congestive

Fréquent (2 %)

 

+1 Tachy-arythmie supra-ventriculaire

Fréquent

 

Cardiomyopathie

Fréquent

 

Diminution de la fraction d'éjection*

Très fréquent

 

Epanchement péricardique

Peu fréquent

 

Choc cardiogénique

Indéterminée

 

Péricardite

Indéterminée

 

Bradycardie

Indéterminée

 

Bruit de gallop

Indéterminée

 

Affections vasculaires

 

 

 

Bouffée de chaleur

Très fréquent

 

+1 Hypotension

Fréquent

 

Vasodilatation

Fréquent

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+1 Râles sibilants

Très fréquent

 

+ Dyspnée

Très fréquent (14 %)

 

Toux

Très fréquent

 

Epistaxis

Très fréquent

 

Rhinorrhée

Très fréquent

 

Asthme

Fréquent

 

Troubles pulmonaires

Fréquent

 

Pharyngite

Fréquent

 

+ Epanchement pleural

Peu fréquent

 

Pneumonie

Rare

 

+ Fibrose pulmonaire

Indéterminée

 

+ Détresse respiratoire

Indéterminée

 

+ Insuffisance respiratoire

Indéterminée

 

+ Infiltration pulmonaire

Indéterminée

 

+ Oedème aigu du poumon

Indéterminée

 

+ Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Indéterminée

 

+ Bronchospasme

Indéterminée

 

+ Hypoxie

Indéterminée

 

+ Désaturation en oxygène

Indéterminée

 

Oedème laryngé

Indéterminée

 

Orthopnée

Indéterminée

 

Oedème pulmonaire

Indéterminée

 

Affections gastro­intestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarrhée

Très fréquent

 

Vomissements

Très fréquent

 

Nausées

Très fréquent

 

1 Oedème labial

Très fréquent

 

Douleur abdominale

Très fréquent

 

Pancréatite

Fréquent

 

Dyspepsie

Fréquent

 

Hémorroïdes

Fréquent

 

Constipation

Fréquent

 

Sécheresse buccale

Fréquent

 

Affections hépatobilaires

 

 

 

 

 

Atteinte hépatocellulaire

Fréquent

 

Hépatite

Fréquent

 

Sensibilité du foie à la palpation

Fréquent

 

Ictère

Rare

 

Insuffisance hépatique

Indéterminée

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erythème

Très fréquent

 

Rash

Très fréquent

 

1 Oedème facial

Très fréquent

 

Acnée

Fréquent

 

Alopécie

Fréquent

 

Sécheresse cutanée

Fréquent

 

Ecchymose

Fréquent

 

Hyperhydrose

Fréquent

 

Rash maculopapuleux

Fréquent

 

Trouble unguéal

Fréquent

 

Prurit

Fréquent

 

Angioedème

Indéterminée

 

Dermatite

Indéterminée

 

Urticaire

 

Indéterminée

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

 

 

 

 

 

 

Arthralgie

Très fréquent

 

1 C ontraction musculaire

Très fréquent

 

Myalgie

Très fréquent

 

Arthrite

Fréquent

 

Dorsalgie

Fréquent

 

Douleur osseuse

Fréquent

 

Spasmes musculaires

Fréquent

 

Cervicalgie

Fréquent

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

 

 

Trouble rénal

Fréquent

 

Glomérulonéphrite membraneuse

Indéterminée

 

Néphropathie glomérulaire

Indéterminée

 

Insuffisance rénale

Indéterminée

 

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

 

 

Oligohydramnios

Indéterminée

 
     

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Inflammation du sein/Mastite

 

 

Fréquent

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asthénie

Très fréquent

 

Douleur thoracique

Très fréquent

 

Frissons

Très fréquent

 

Fatigue

Très fréquent

 

Syndrome pseudo-grippal

Très fréquent

 

Réaction liée à la perfusion

Très fréquent

 

Douleur

Très fréquent

 

Fièvre

Très fréquent

 

Oedème périphérique

Fréquent

 

Malaise

Fréquent

 

Inflammation des muqueuses

Fréquent

 

Oedème

Fréquent

 

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Contusion

Fréquent

 

+ Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale.

1 Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions

liées à la perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.

* Observée avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des

anthracyclines.

Note : Des pourcentages spécifiques de fréquence sont présentés entre parenthèses pour les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale avec une fréquence définie comme "fréquent" ou "très fréquent". Les pourcentages spécifiques de fréquence se réfèrent au nombre total de ces évènements, à la fois ceux avec une issue fatale et ceux avec une issue non fatale.

 

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées dans les études cliniques pivotales avec une fréquence ≥ 1/10 dans l'un ou l'autre des bras de traitement (dans l'étude HERA, BO16348 ≥ 1 % à 1 an) et sans différence significative entre le bras avec Herceptin et le bras comparateur : léthargie, hypoesthésie, douleur des extrémités, douleur pharyngo-laryngée, conjonctivite, lympho-oedème, prise de poids, toxicité unguéale, douleur musculo-squelettique, pharyngite, bronchite, inconfort thoracique, douleur abdominale haute, gastrite, stomatite, vertige, bouffée de chaleur, hypertension, hoquet, syndrome main-pied, douleur thoracique, onychorrhexie, dyspnée d'effort et dysurie.

 


Description de réactions indésirables spécifiques

 

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classe II-IV (NYHA) est une réaction indésirable fréquente associée à l'utilisation de Herceptin. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans trois études cliniques pivotales avec le trastuzumab en adjuvant administré en association avec une chimiothérapie, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (insuffisance cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie seule (c.-à-d. n'ayant pas reçu Herceptin) et chez les patients ayant reçu Herceptin séquentiellement à un taxane (0,3 - 0,4 %). L'incidence a été plus élevée chez les patients ayant reçu Herceptin en association avec un taxane (2,0 %).

Sur le plan de la tolérance, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant une cardiotoxicité n'a pas été étudié de manière prospective. Cependant, la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque dans les études pivotales (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B31, N9831, BCIRG 006, MO16432) ont montré une amélioration avec un traitement médical standard. Celui-ci comportait des diurétiques, des digitaliques, des bêta-bloquants et/ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement par Herceptin sans événements cardiaques cliniques supplémentaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour l'information sur l'identification des facteurs de risque et les modalités de surveillance).

En situation néoadjuvante, l'expérience de l'administration de Herceptin en association avec un traitement avec anthracycline à faible dose est limitée.

 

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité

Il est estimé qu'environ 40 % des patients qui sont traités par Herceptin présenteront une forme de réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d'intensité légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est-à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, un rash cutané, des nausées, des vomissements, une dyspnée et des céphalées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces réactions ne sont cependant pas limitées à ces signes et/ou symptômes.

Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de Herceptin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et ont été associées à une issue fatale.

 

Hématotoxicité

Une neutropénie fébrile survient très fréquemment. Des réactions indésirables survenant fréquemment comprennent une anémie, une leucopénie, une thrombopénie et une neutropénie. La fréquence de survenue d'une hypoprothrombinémie n'est pas déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docetaxel après un traitement avec une anthracycline.

 

Evénements pulmonaires

Des réactions indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation de Herceptin et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un oedème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces réactions ne sont cependant pas limitées à ces signes et/ou symptômes.

 

Les détails des mesures de minimisation des risques conformes au plan de gestion des risques européen sont présentés à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Précautions d'emploi

L'étude de HER2 doit être effectuée dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d'analyses (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

A ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible concernant le re-traitement des patients déjà traités par Herceptin en situation adjuvante.

 

Cardiotoxicité

 


Considérations générales

 

Une insuffisance cardiaque (classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) a été observée chez les patients recevant Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docetaxel, en particulier après l'administration d'une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Cette insuffisance cardiaque peut être modérée à sévère et voire même d'issue fatale (voir rubriqueEffets indésirables).

 

Tous les patients susceptibles d'être traités par Herceptin, et en particulier ceux déjà exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme ou scintigraphie cardiaque (MUGA) ou imagerie par résonance magnétique. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant d'entreprendre un traitement par Herceptin.

 

Parce que la demi-vie d'élimination de Herceptin est d'environ 4 à 5 semaines, Herceptin peut persister dans la circulation pendant 20 à 25 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt de Herceptin peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 25 semaines après l'arrêt de Herceptin. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée avec précaution.

 

Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l'évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l'objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l'interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par Herceptin n'a été observé. Les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, des antécédents d'hypertension ou une pathologie coronarienne documentée, ainsi que les patients atteints d'un cancer du sein précoce dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure ou égale à 55 % devront être traités avec précaution.

 

Si la FEVG diminue de 10 points de fraction d'éjection (FE) par rapport à sa valeur initiale ET qu'elle est inférieure à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée, ou qu'elle s'est détériorée, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

 

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par Herceptin, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour cette pathologie. Chez les patients développant une insuffisance cardiaque cliniquement significative, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus.

 

Sur le plan de la tolérance, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant une cardiotoxicité n'a pas été étudié de manière prospective. Cependant, la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque dans les études pivotales (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, NSABP B31, NCCTG N9831, BCIRG 006, MO16432) ont montré une amélioration avec un traitement médical standard. Celui-ci comportait des diurétiques, des digitaliques, des bêta-bloquants et/ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.

 


Cancer du sein métastatique

 

Herceptin ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d'un cancer du sein en situation métastatique.

 

Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité avec le traitement par Herceptin, bien que ce risque soit plus faible qu'avec une utilisation simultanée de Herceptin et des anthracyclines.

 


Cancer du sein précoce

 

Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à l'évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Herceptin. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu'à 5 ans après la dernière administration de Herceptin, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.

 


Traitement adjuvant

 

Herceptin ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.

 

Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce en situation adjuvante, une augmentation de l'incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque Herceptin était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à l'administration avec un traitement sans anthracycline associant le docetaxel et le carboplatine. Cette augmentation était plus marquée lorsque Herceptin était administré en association avec des taxanes plutôt qu'administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans l'une des trois études pivotales menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible (BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques ou une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été observées chez les patients ayant reçu Herceptin en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline et ce, jusqu'à 2,37 % comparé à environ 1 % dans les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophophamide suivis par taxane et le bras taxane, carboplatine et Herceptin).

 

En situation adjuvante, il n'y a pas de données sur le rapport bénéfice/risque des patients dont les critères sont listés ci-dessous et qui étaient exclus de l'étude HERA. De ce fait, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients :

 

• Antécédent d'insuffisance cardiaque congestive documentée • Arythmie non contrôlée à haut risque • Angine de poitrine nécessitant un traitement • Valvulopathie cliniquement significative • Signe d'infarctus transmural à l'ECG • Hypertension artérielle non contrôlée

 


Traitement néoadjuvant-adjuvant

 

Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Herceptin doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement avec anthracycline à faible dose (doses cumulées maximales : doxorubicine 180 mg/m2 ou épirubicine 360 mg/m2).

 

Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Herceptin en association à des anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après la chirurgie.

 

Les patients suivants ont été exclus de l'étude NOAH en situation néoadjuvante-adjuvante, et de ce fait, ce traitement n'est pas recommandé chez ces patients :

• Insuffisance cardiaque de classe supérieure ou égale à II selon la New York Heart Association (NYHA) • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 55 %, déterminée par scintigraphie cardiaque (MUGA) ou échocardiographie • Antécédent d'insuffisance cardiaque congestive documentée, angine de poitrine nécessitant un traitement antiangineux, signe d'infarctus transmural à l'ECG, hypertension artérielle non contrôlée (par exemple pression artérielle systolique supérieure à 180 mm Hg ou pression artérielle diastolique supérieure à 100 mm Hg), valvulopathie cardiaque cliniquement significative ou arythmie non contrôlée à haut risque.

 

L'expérience de l'administration du trastuzumab en association à un traitement avec anthracycline à faible dose est actuellement limitée. Dans l'étude NOAH, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de doxorubicine de 180 mg/m2). L'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été faible dans le bras Herceptin (2 des 115 patients, soit 1,7 %).

 

Seulement quelques patients de l'étude NOAH étaient âgés de plus de 65 ans. Par conséquent, l'expérience clinique dans cette classe d'âge est limitée et le traitement néoadjuvant-adjuvant avec Herceptin n'est pas recommandé chez les patients âgés de plusde 65 ans.

 

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité

Des réactions indésirables graves liées à la perfusion de Herceptin ont été peu fréquemment rapportées et incluent : dyspnée, hypotension, râles sibilants, hypertension, bronchospasme, tachycardie supraventriculaire, désaturation en oxygène, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire, urticaire et angio-oedème (voir rubrique Effets indésirables). La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30 après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu'à régression complète des symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l'oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir rubrique Contre-indications).

 

Une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique et des réactions retardées avec détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. A de très rares occasions, les patients ont présenté des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de Herceptin. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité d'une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces symptômes surviennent.

 

Evénements pulmonaires

Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de Herceptin après sa commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, oedème aigu du poumon et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d'autres anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir rubrique Contre-indications). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un traitement concomitant avec des taxanes.



Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Le risque d'apparition d'interactions avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments ne peut pas être exclu.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Des études destinées à évaluer les effets de Herceptin sur la reproduction ont été menées chez le singe cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg préconisée chez l'homme. Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de foetotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiale (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardive (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement foetal. On ignore si Herceptin peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'administration de Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le foetus.

 

Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale foetale avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant Herceptin. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du foetus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et jusqu'à au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du foetus. Si une femme enceinte est traitée avec Herceptin, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.

 

Allaitement

Une étude menée chez des femelles cynomolgus allaitantes et utilisant des doses de Herceptin 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg préconisée en clinique, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel. La présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 6 mois qui suivent la dernière administration.



Effet sur la conduite de véhicules

Aucune étude des effets de Herceptin sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été conduite. Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion, ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition de ces symptômes.



Comment ça marche ?

La pharmacocinétique du trastuzumab a été étudiée chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce, ainsi que chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec Herceptin.

 


Cancer du sein

 

L'administration hebdomadaire de 10, 50, 100, 250 et 500 mg de trastuzumab en une perfusion intraveineuse de courte durée a mis en évidence une pharmacocinétique non linéaire avec une clairance qui diminue lorsque la dose augmente.

 

Demi-vie

La demi-vie d'élimination est de 28 à 38 jours et par la suite, la période nécessaire à l'élimination du produit de la circulation (washout) peut aller jusqu'à 27 semaines (190 jours ou 5 demi-vies d'élimination).

 

Concentration à l'équilibre

La concentration à l'équilibre devrait être atteinte approximativement dans les 25 semaines. Suivant une analyse pharmacocinétique de population (à deux compartiments, modèle-dépendante) des études cliniques de phase I, II et III dans le cancer du sein métastatique, l'aire sous la courbe (ASC) à l'équilibre médiane prédite sur une période de trois semaines était trois fois 578 mg •jour/l (1677 mg • jour/l) avec trois doses hebdomadaires de 2 mg/kg et de 1793 mg • jour/l avec une dose toutes les trois semaines de 6 mg/kg. Les concentrations médianes estimées maximales (pic) étaient de 104 mg/l et de 189 mg/l et les concentrations minimales (trough) étaient respectivement de 64,9 mg/l et de 47,3 mg/l. Pour les patients atteints d'un cancer du sein précoce qui ont reçu une dose de charge de Herceptin de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines, en utilisant des analyses modèle-indépendantes ou non-compartimentales, la concentration minimale moyenne à l'équilibre mesurée au cycle 13 (semaine 37) était de 63 mg/l, ce qui était comparable à celle reportée précédemment dans le cancer du sein métastatique avec une administration hebdomadaire.

 

Clairance (CL)

La clairance typique du trastuzumab (pour une masse corporelle de 68 kg) était de 0,241 l/jour.

 

L'influence des caractéristiques des patients (telles que l'âge ou la créatinémie) sur l'élimination du trastuzumab a également été évaluée. Les données suggèrent que l'élimination du trastuzumab n'est affectée dans aucun de ces groupes de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Cependant, le design des études n'était pas spécifiquement conçu pour étudier l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique.

 

Volume de distribution

Dans toutes les études cliniques, le volume de distribution du compartiment central (Vc) et du compartiment périphérique (Vp) était de 3,02 l et de 2,68 l, respectivement, chez un patient typique.

 

Taux d'antigène circulant

Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène circulant) sont retrouvées dans le sérum de certains patients atteints d'un cancer du sein avec surexpression de HER2. La mesure du taux d'antigène circulant dans les échantillons sériques initiaux a montré que 64 % (286/447) des patients avaient un taux mesurable d'antigène circulant, qui allait jusqu'à 1880 ng/ml (médiane : 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène circulant étaient les plus élevés avaient plus de chances d'avoir de faibles concentrations sériques minimales de trastuzumab. Toutefois, en administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant un fort taux d'antigène circulant ont atteint les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab à la 6ème semaine et aucune relation significative n'a été observée entre le taux initial d'antigène circulant et la réponse clinique.

 


Cancer gastrique avancé

 

Paramètres de pharmacocinétique à l'équilibre

 

Un modèle pharmacocinétique de population non linéaire à deux compartiments, basé sur les données de l'étude de phase III BO18255, a été utilisé pour estimer la pharmacocinétique à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé recevant le trastuzumab à raison d'une dose de charge de 8 mg/kg suivie de doses d'entretien de 6 mg/kg toutes les trois semaines. Les concentrations sériques de trastuzumab observées étaient plus faibles et par conséquent, la clairance totale a été estimée comme étant plus élevée chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé comparé aux patients atteints d'un cancer du sein recevant les mêmes doses. La raison de cette observation n'est pas déterminée. Aux concentrations élevées, la clairance totale est dominée par une clairance linéaire et la demi-vie chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé est d'environ 26 jours. La valeur médiane prévue de l'ASC à l'état d'équilibre (sur une période de trois semaines à l'état d'équilibre) est égale à 1213 mg • jour/l. La Cmax médiane à l'état d'équilibre est égale à 132 mg/l et la Cmin médiane à l'état d'équilibre est égale à 27,6 mg/l.

Il n'existe pas de données sur la concentration du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène) dans le sérum des patients atteints d'un cancer gastrique.

 

 

 

 

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