INEGY

 



INEGY 10/20 mg, Comprimé

Présentation : Boîte de 28
Princeps : Oui
Distributeur ou fabriquant : MSD MAROC
Composition : Simvastatine Ezétimibe
Famille : Traitement de l'hypercholestérolémie et de la dyslipidémie mixte
PPM : 337.70 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Hypercholestérolémie

INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :

• patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule ;

• patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.

INEGY contient de l'ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des études démontrant l'efficacité d'INEGY ou de l'ézétimibe dans la prévention des complications de l'athérosclérose sont en cours.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).



Posologie INEGY 10 mg/20 mg Comprimé Boîte de 30

Hypercholestérolémie

Pendant toute la durée du traitement par INEGY, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie orale.

La posologie d'INEGY est de 10/10 mg/j à 10/80 mg/jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les états membres. La posologie usuelle est de 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10/80 mg est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires. Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte en début de traitement ou lors de l'ajustement de posologie.

La posologie d'INEGY doit être individualisée et tenir compte de l'efficacité connue des différents dosages d'INEGY (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiquesTableau 1) ainsi que de la réponse au traitement hypolipémiant en cours.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines.

INEGY peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie recommandée d'INEGY chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg ou 10/80 mg par jour administrés le soir.

Chez ces patients, INEGY peut être utilisé comme traitement adjuvant d'un autre traitement hypocholestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Administration en association avec d'autres médicaments

L'administration d'INEGY se fera soit ³ 2 heures avant ou ³ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

En association avec de l'amiodarone ou du vérapamil, la posologie d'INEGY ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En association avec de la ciclosporine, du danazol ou de la niacine à doses hypolipémiantes ( ³ 1 g/jour), la posologie d'INEGY ne devra pas dépasser 10/10 mg/jour (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi etInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

INEGY n'est pas recommandé chez l'enfant en l'absence de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez l'insuffisant hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par INEGY n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez l'insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Si le traitement s'avère nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £ 30 ml/min), des posologies supérieures à 10/10 mg par jour devront être débutées avec précaution (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Contre indications

• Hypersensibilité à l'ézétimibe, à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament ;

• Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement) ;

• Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques ;

• Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH et néfazodone) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Effets indésirables Inegy

La sécurité d'emploi d'INEGY (équivalente à l'association ézétimibe/simvastatine) a été évaluée chez plus de 3 800 patients dans les études cliniques.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selon l'ordre suivant : très fréquent (> 1/10) fréquent (≥ 1/100, < 1/10) peu fréquent ( ³ 1/1 000, < 1/100) rare ( ³ 1 /10 000, < 1/1 000) très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.

INEGY

Troubles du système nerveux :

Fréquent : céphalées

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : flatulences

Troubles musculo-squelettiques :

Fréquent : myalgies

Valeurs biologiques :

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ³ 3 x LSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités par INEGY. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des élévations cliniquement significatives des CPK ( ³ 10 x LSN), ont été observées chez 0,2 % des patients traités par INEGY.

Depuis la commercialisation :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation d'INEGY ou au cours des essais cliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composants d'INEGY.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : thrombocytopénie, anémie

Troubles du système nerveux : étourdissements, paresthésie, neuropathie périphérique

Troubles gastro-intestinaux : constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite

Troubles hépato-biliaires : hépatite/ictère, insuffisance hépatique, lithiase biliaire, cholécystite

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : prurit, alopécie, réactions d'hypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie, angio-oedème

Troubles musculo-squelettiques : arthralgie, crampes musculaires, myopathie/rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration : asthénie, fatigue

Troubles psychiatriques : dépression

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains des éléments suivants : angio-oedème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Valeurs biologiques : augmentation des transaminases, augmentation des CPK, augmentation de la γ-glutamyl transpeptidase, élévation des phosphatases alcalines

Précautions d'emploi

Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

INEGY contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 050 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont été traités pendant au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,02 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,53 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale ( > 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par INEGY ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes :

• patients âgés ( > 70 ans),

• insuffisance rénale,

• hypothyroïdie non contrôlée,

• antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire,

• antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

• abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu'INEGY) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée ( > 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par INEGY, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée ( > 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d'INEGY ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Le traitement par INEGY doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante d'INEGY et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En raison de la présence de simvastatine dans INEGY, le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à doses hypolipémiantes ( ³ 1 g/jour), d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées d'INEGY (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l'association du diltiazem et d'INEGY à la posologie de 10/80 mg par jour. Le risque d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'INEGY (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'INEGY et d'itraconazole, de kétoconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise d'INEGY doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association d'INEGY avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d'INEGY doit être évitée.

La posologie d'INEGY ne doit pas dépasser 10/10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol ou la niacine à doses hypolipémiantes ( ³ 1 g/jour). Les bénéfices de l'utilisation concomitante d'INEGY à 10/10 mg/jour avec la ciclosporine, le danazol ou la niacine seront soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante d'INEGY à des posologies > 10/20 mg par jour et d'amiodarone ou de vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'INEGY administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil).Ainsi, l'administration simultanée d'INEGY et de fibrates n'est pas recommandée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients sous acide fusidique et INEGY devront être étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le traitement par INEGY pourra être temporairement interrompu.

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par INEGY, puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu.

INEGY doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, INEGY n'est pas recommandé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Fibrates

L'administration simultanée d'INEGY et de fibrates n'est pas recommandée ; l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association n'ayant pas été établies (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ciclosporine

Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement par INEGY se fera avec prudence. Chez les patients prenant INEGY en association à la ciclosporine, les concentrations de ciclosporine devront être surveillées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Anticoagulants

Si INEGY est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.



Interactions avec d'autres médicaments

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante de simvastatine et de fibrates ou de niacine (acide nicotinique) ( ³ 1g/jour). De plus, il existe une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques).

Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que l'ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Bien que la signification de ces résultats chez l'Homme ne soit pas établie, l'association d'INEGY et de fibrates n'est pas recommandée (voir rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interactions sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Médicaments

Recommandations de prescription

Puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 :
Itraconazole
Kétoconazole
Erythromycine
Clarithromycine
Télithromycine
Inhibiteurs de protéase du VIH
Néfazodone

 

 

 

Contre-indiqués avec INEGY

Fibrates

Déconseillés avec INEGY

Ciclosporine
Danazol
Niacine (≥1g/jour)

 

Ne pas dépasser 10/10 mg d'INEGY par jour

Amiodarone
Vérapamil

Ne pas dépasser 10/20 mg d'INEGY par jour

Diltiazem

Ne pas dépasser 10/40 mg d'INEGY par jour

Acide fusidique

Surveiller étroitement les patients. Le traitement par INEGY pourra être temporairement interrompu.

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par INEGY

Effets d'autres médicaments sur INEGY

Ezétimibe

Anti-acides :

L'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine :

L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l'association INEGY et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Ciclosporine :

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n=17) recevant de l'ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l'ézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %) comparée à l'administration d'une dose unique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l'effet de l'association ézétimibe/ciclosporine n'a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. En association avec de la ciclosporine, un traitement par INEGY doit donc être initié avec prudence.

Chez les patients traités par INEGY et ciclosporine, les concentrations de ciclosporine devront être surveillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Fibrates :

L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, l'association d'INEGY avec des fibrates est déconseillée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH et la néfazodone. L'administration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si un traitement par itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine ou télithromycine ne peut être évité, INEGY doit être interrompu pendant la durée du traitement. L'association d'INEGY avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Ciclosporine :

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec des doses élevées d'INEGY (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Par conséquent, la posologie d'INEGY ne doit pas dépasser 10/10 mg par jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, on a montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ; l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.

Danazol :

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec des doses élevées d'INEGY (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Gemfibrozil :

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison.

Amiodarone et vérapamil :

L'administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d'amiodarone ou de vérapamil augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans un essai clinique en cours, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine et de l'amiodarone.

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence d'environ 1 % d'atteinte musculaire chez les patients ayant reçu 40 ou 80 mg/jour de simvastatine et du vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.

Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amiodarone ou du vérapamil, la posologie d'INEGY ne dépassera pas 10/20 mg par jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

Diltiazem :

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de 1 % d'atteinte musculaire chez les patients recevant 80 mg de simvastatine et du diltiazem. Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d'atteinte musculaire n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie d'INEGY ne dépassera pas 10/40 mg par jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

Acide fusidique :

Le risque d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'administration concomitante d'acide fusidique et d'INEGY (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le métabolisme hépatique spécifique de l'acide fusidique n'est pas connu. Cependant, pour les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, métabolisés par le CYP3A4, une interaction avec l'acide fusidique peut être envisagée.

Jus de pamplemousse :

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par INEGY, la prise de jus de pamplemousse devra par conséquent être évitée.

Effets d'INEGY sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Ezétimibe :

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants :

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l'ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si INEGY est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Simvastatine :

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux :

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des AVK : le temps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l'INR doit être déterminé avant l'introduction d'INEGY et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative de l'INR. Une fois la stabilité de l'INR documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous AVK.

Si la posologie d'INEGY est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications de l'INR chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.



Grossesse et allaitement

Grossesse

L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

INEGY

INEGY est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'INEGY pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Simvastatine

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, INEGY ne sera pas utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par INEGY sera interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.

Allaitement

INEGY est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des substances actives d'INEGY dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique Contre-indications).



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.



Comment ça marche ?

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été associé à la simvastatine.

Absorption :

INEGY

INEGY est bioéquivalent à l'association ézétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison d'une très importante captation hépatique lors du premier passage après administration d'une dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L'administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun.

Distribution :

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Biotransformation :

Ezétimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite b -hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG‑CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain s'effectue très lentement.

Chez l'Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulation est faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9 heures.

Elimination :

Ezétimibe

Chez l'Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

Simvastatine

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'Homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

Populations particulières :

Enfants

L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant et l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé ( ³ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l'ézétimibe (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, l'ézétimibe n'est pas recommandé (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine £ 30 ml/min), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez l'homme et la femme traités par ézétimibe.

 

 

 

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