IRINOCYT

 

 



IRINOCYT 100mg/5ml Solution injectableectabe

Présentation : Boîte de 1 Flacon de 5ml
Distributeur ou fabriquant : PHI
Composition : Irinotecan
PPM : 1700.00 Dh

IRINOCYT 40mg/2ml Solution injectableectabe

Présentation : Boîte de 1 Flacon de 2ml
Distributeur ou fabriquant : PHI
Composition : Irinotecan
PPM : 700.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

• en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

• en monothérapie chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement ayant comporté du 5 fluorouracile.

Irinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion, en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan.

IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.



Posologie IRINOTECAN 20 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon (verre) de 25 ml

Réservé à l'adulte.

IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être administré dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients prétraités) :

La posologie recommandée de chlorhydrate d'irinotécan est de 350 mg/m2administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines (voir rubriques Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination et Mises en garde et précautions d'emploi).

En association (chez les patients non prétraités):

La sécurité d'emploi et l'efficacité du chlorhydrate d'Irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chlorhydrate d'Irinotécan + 5-FU/AF - Schéma toutes les 2 semaines

La dose recommandée de chlorhydrate d'Irinotécan est de 180 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les deux semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration du traitement concomitant par le cétuximab, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

En général, la dose d'irinotécan utilisée est la même que celle administrée au cours des derniers cycles du traitement précédent à base d'irinotécan. L'irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion de cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Adaptations posologiques :

IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, doit être administré après récupération suffisante de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète des diarrhées liées au traitement.

A chaque perfusion, les doses de chlorhydrate d'Irinotécan et de 5-FU le cas échéant devront être réduites en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusion précédente. Le traitement devra être retardé d'une à deux semaines pour permettre la récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie du chlorhydrate d'Irinotécan et/ou du 5-FU le cas échéant devra être réduite de 15 % à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

• toxicité hématologique (neutropénie de grade 4), neutropénie fébrile (neutropénie de grade 3-4 et fièvre de grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4).

• toxicité non hématologique (grade 3-4).

Les modifications de posologie du cétuximab administré en association avec l'irinotécan doivent être conformes aux recommandations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les modifications de posologie du bévacizumab administré en association avec l'Irinotécan/5-FU/AF.

Durée du traitement :

Le traitement par IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, doit être poursuivi jusqu'à une progression objective de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique :

En monothérapie : La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure à la normale [LSN]) chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2 conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion. La clairance de l'Irinotécan est diminuée chez les patients présentant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 % (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. La numération-formule sanguine doit donc être contrôlée une fois par semaine chez ces patients.

Chez les patients ayant une bilirubinémie jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure à la normale (LSN), la posologie recommandée de chlorhydrate d'Irinotécan est de 350 mg/m2.

Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 fois et 3 fois la LSN, la posologie recommandée de chlorhydrate d'Irinotécan est de 200 mg/m2.

L'administration d'IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, est contre-indiquée chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique qui reçoivent le chlorhydrate d'Irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale :

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, n'est pas recommandée chez ces patients. (Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. La dose doit cependant être déterminée avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Une surveillance plus étroite s'impose chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Contre indications

• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Hypersensibilité au chlorhydrate d'Irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients d'IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion.

• Grossesse et allaitement (voir rubriques Grossesse et allaitement et Mises en garde et précautions d'emploi).

• Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure à la normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Insuffisance médullaire sévère.

• Indice de performance OMS de grade > 2.

Pour les autres contre-indications du cétuximab ou du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.



Effets indésirables Irinotecan

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent l'Irinotécan. L'influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'Irinotécan, et vice versa, n'a pas été mis en évidence. En association avec le cétuximab, les autres effets indésirables rapportés étaient ceux attendus avec le cétuximab (par exemple éruption acnéiforme chez 88% des patients). Par conséquent, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables associés au bévacizumab.

Les effets indésirables suivants ayant une relation possible ou probable avec l'administration d' Irinotécan Teva , solution à diluer pour perfusion, ont été observés dans une population de 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m2en monothérapie et de 145 patients recevant le chlorhydrate d'Irinotécan en association avec le 5-FU/AF toutes les deux semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (> 1/10) d' Irinotécan Teva , solution à diluer pour perfusion, sont des diarrhées tardives (survenant plus de 24 heures après l'administration) et des anomalies des paramètres hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie.

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé fréquemment. Les principaux symptômes étaient définis comme des diarrhées précoces et différents autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, étourdissements, troubles visuels, myosis, larmoiements et hypersalivation, survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion d'Irinotécan, solution à diluer pour perfusion. Ces symptômes disparaissent après l'administration d'atropine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhées tardives :

En monothérapie :

En monothérapie, des diarrhées sévères ont été observées chez 20 % des patients ayant suivi les recommandations de prise en charge des diarrhées. Des diarrhées sévères sont observées dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition des premières selles liquides a été de 5 jours après la perfusion d' Irinotécan Teva , solution à diluer pour perfusion.

En association

Des diarrhées sévères ont été observées chez 13,1 % des patients ayant suivi les recommandations pour la prise en charge des diarrhées. Des diarrhées sévères sont observées dans 3,9 % des cycles évaluables.

Anomalies hématologiques

Neutropénie

La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours, que l'Irinotécan soit administré en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

Une neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et elle a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie inférieure à 1 000 cellules/mm3, dont 7,6 % d'une neutropénie < 500 cellules/mm3. En général, la récupération totale était atteinte le 22ème jour.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ils ont été fatals dans deux cas.

En association :

Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et elle a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3) dans 9,8 % des cas.

Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie inférieure à 1 000 cellules/mm3, dont 2,7 % d'une neutropénie < 500 cellules/mm3.

En général, la récupération totale était atteinte en 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0.5 % des cycles) et ils ont été fatals dans un cas.

Anémie

En monothérapie :

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (hémoglobine < 8 g/dl chez 8 % des patients et hémoglobine < 6,5 g/dl chez 0,9 % des patients).

En association :

Une anémie a été rapportée chez 97,2 % des patients (hémoglobine < 8 g/dl chez 2,1 % des patients).

Thrombocytopénie

En monothérapie :

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles, avec un taux de plaquettes ≤ 50 000 cellules/mm3 chez 0,9 % des patients et 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucun cas de thrombocytopénie sévère (< 50 000 cellules/mm3) n'a été observé.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec développement d'anticorps antiplaquettes a été rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la convention de fréquences MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Très fréquent :

≥ 1/10

Fréquent :

≥ 1/100 à 1/10

Peu fréquent :

≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare :

≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare

< 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

 

Classe d'organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

Diarrhées tardives

Fréquent :

Nausées et vomissements

Episodes de déshydratation (associés aux diarrhées et/ou vomissements)

Constipation due au chlorhydrate d'Irinotécan et/ou au lopéramide

Peu fréquent

Colite pseudomembraneuse (un cas à Clostridium difficile confirmé par bactériologie)

Insuffisance rénale, hypotension ou collapsus cardiovasculaire résultant de la déshydratation causée par les diarrhées et/ou vomissements

Occlusion intestinale, iléus ou hémorragies gastro-intestinales.

Rare

Colite, incluant typhlite, colite ischémique et rectocolite hémorragique,

perforation intestinale

Les autres effets bénins sont : anorexie, douleurs abdominales et mucosite

Pancréatite symptomatique ou asymptomatique

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

Neutropénie (réversible et non cumulative)

Anémie

Thrombocytopénie en cas de traitement en association

Fréquent :

Neutropénie fébrile

Episodes infectieux (associés dans certains cas à une neutropénie sévère et ayant entraîné 2 décès)

Thrombocytopénie en cas de traitement en monothérapie

Très rare

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec développement d'anticorps antiplaquettes a été rapporté.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Peu fréquent

Réactions cutanées bénignes

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent

Fièvre en l'absence d'infection et sans neutropénie sévère concomitante

Fréquent :

Syndrome cholinergique aigu sévère transitoire (Les principaux symptômes ont été définis comme des diarrhées précoces et différents autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, étourdissements, troubles visuels, myosis, larmoiements et hypersalivation)

Asthénie

Peu fréquent

Réactions au site de perfusion

Investigations

Très fréquent

En association, des élévations transitoires (grades 1 et 2) des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées en l'absence de métastases hépatiques évolutives.

Fréquent :

En monothérapie, des élévations transitoires et légères à modérées des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées en l'absence de métastases hépatiques évolutives.

Augmentations transitoires et légères à modérées de la créatininémie.

Rare :

Hypokaliémie et hyponatrémie

Très rare

Elévation des taux d'amylase et/ou de lipase

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle avec infiltrats pulmonaires

Effets précoces tels que dyspnée

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent

Réactions allergiques légères

Rare :

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes

Infections et infestations :

Peu fréquent

Une insuffisance rénale, une hypotension ou une insuffisance cardiovasculaire ont été observés chez des patients atteints d'une septicémie.

Affections cardiaques :

Rare :

Hypertension pendant ou après la perfusion.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare :

Effets précoces tels que contractions ou crampes musculaires et paresthésies

Affections du système nerveux

Très rare

Troubles transitoires de l'élocution

 

Précautions d'emploi

L'utilisation d'IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration des chimiothérapies cytotoxiques et il doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après avoir pesé les bénéfices attendus par rapport aux risques thérapeutiques éventuels :

• chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier un indice de performance OMS de grade 2.

• Dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et prolongé et d'un apport de liquide en quantités importantes à l'apparition de diarrhées tardives). Une surveillance stricte en milieu hospitalier est recommandée pour ces patients.

Lorsque le chlorhydrate d'Irinotécan est utilisé en monothérapie, il est généralement prescrit selon un schéma d'administration toutes les trois semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) peut être envisagé chez les patients qui nécessitent un suivi plus étroit ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhées tardives survenant plus de 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, et à tout moment de l'intercure. En monothérapie, le délai médian d'apparition des premières selles liquides est de 5 jours après la perfusion d'IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est majoré chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients présentant une hyperleucocytose initiale, chez les patients ayant un indice de performance ≥ 2 et chez les femmes. Si elles ne sont pas traitées de façon appropriée, les diarrhées peuvent menacer le pronostic vital, notamment en cas de neutropénie concomitante.

Dès les premières selles liquides, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et un traitement antidiarrhéique approprié doit être instauré immédiatement. Le traitement antidiarrhéique doit être prescrit dans le service où IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, a été administré. A sa sortie de l'hôpital, les patients devront se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter les diarrhées dès leur survenue. Ils doivent de plus informer leur médecin ou le service ayant administré IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, de l'apparition de diarrhées.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg pour la première prise puis 2 mg toutes les deux heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après les dernières selles liquides et sans modification de la posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré pendant plus de 48 heures consécutives à cette posologie en raison du risque d'iléus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En présence d'une neutropénie sévère concomitante aux diarrhées (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3), une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée en plus du traitement antidiarrhéique.

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

• Diarrhées accompagnées de fièvre,

• Diarrhées sévères (nécessitant une réhydratation parentérale),

• Diarrhées persistant après 48 heures de traitement par lopéramide à forte dose.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre préventif, même chez les patients ayant présenté des diarrhées tardives lors des cycles précédents.

Chez les patients ayant présenté des diarrhées sévères, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hématologie

Il est recommandé de contrôler une fois par semaine la NFS pendant le traitement par IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1 000 cellules/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier en administrant une antibiothérapie à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant présenté une toxicité hématologique sévère, il est recommandé de diminuer la posologie pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients ayant des diarrhées sévères, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhées sévères.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration d'Irinotecan et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

L'hémogramme doit être contrôlé chaque semaine chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 fois et 3 fois la LSN en raison de la diminution de la clairance de l'Irinotécan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et donc du risque accru de toxicité hématologique chez ces patients. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN : voir rubrique Contre-indications.

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique préventif est recommandé avant chaque administration de chlorhydrate d'Irinotécan. Des nausées et vomissements ont été rapportés fréquemment. Les patients présentant des diarrhées tardives accompagnées de vomissements doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

En cas d'apparition d'un syndrome cholinergique aigu (défini par des diarrhées précoces et différents autres symptômes tels qu'hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en l'absence de contre-indications cliniques (voir rubrique Effets indésirables). La prudence s'impose chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant présenté un syndrome cholinergique aigu et sévère, il est recommandé d'administrer à titre prophylactique du sulfate d'atropine lors des administrations suivantes de chlorhydrate d'Irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pneumopathie interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents avec l'Irinotécan. La pneumopathie interstitielle peut être fatale. Les facteurs de risque qui peuvent être associés au développement d'une pneumopathie interstitielle sont l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie et les traitements par des facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risque, l'apparition de symptômes respiratoires doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'Irinotécan.

Sujets âgés

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques, notamment de la fonction hépatique, chez les patients âgés, la posologie du chlorhydrate d'Irinotécan doit être déterminée avec prudence dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Occlusion intestinale

Les patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

Il n'a pas été mené d'études dans cette population de patients. (Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol, les patients atteints des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est pratiquement « sans sodium ».

Des cas rares d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'insuffisance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation accompagnés de diarrhées et/ou de vomissements ou une septicémie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et pendant au moins trois mois après l'arrêt de celui-ci.

Le métabolisme de l'Irinotécan peut être modifié en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur puissant (kétoconazole par exemple) ou un inducteur puissant (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) du CYP3A4 et ces associations doivent être évitées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Interactions avec d'autres médicaments

La possibilité d'interactions entre l'Irinotécan et les inhibiteurs neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait de l'action anticholinestérasique du chlorhydrate d'Irinotécan, les médicaments ayant une activité anticholinestérasique peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et l'inhibition neuromusculaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisée.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne par exemple) entraîne une diminution de l'exposition à l'Irinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuroconjugué et réduit leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des ASC du SN-38 et du SN-38G. En plus de l'induction des isoenzymes du cytochrome P4503A[4], l'augmentation de la glucuroconjugaison et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle dans la diminution de l'exposition à l'Irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que l'administration concomitante de kétoconazole et d'irinotécan entraîne une diminution de 87 % de l'ASC du métabolite APC et une augmentation de 109 % de celle du SN-38, par rapport à l'administration d'Irinotécan seul.

La prudence s'impose chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (par exemple kétoconazole) ou pour induire (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) le métabolisme du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'Irinotécan avec un inhibiteur ou un inducteur de cette voie métabolique peut modifier le métabolisme de l'Irinotécan et elle doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n = 5) dans laquelle l'Irinotécan à la dose de 350 mg/m2 a été co-administré avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), il a été observé une diminution de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, le métabolite actif de l'Irinotécan. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38 et il ne doit donc pas être administré avec l'Irinotécan (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'Irinotécan.

L'influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a pas été mis en évidence.

Dans une étude, les concentrations d'Irinotécan ont été similaires chez les patients recevant le protocole IFL (Irinotécan/5-FU/AF) seul ou en association avec le bévacizumab. Les concentrations en SN-38, le métabolite actif de l'Irinotécan, ont été mesurées chez un sous-groupe de patients (30 patients environ par bras de traitement). Les concentrations en SN-38 ont été supérieures de 33 % en moyenne chez les patients recevant le protocole IFL en association avec le bévacizumab par rapport aux patients recevant le protocole IFL seul. En raison de la forte variabilité inter-individuelle et de la taille limitée de l'échantillon, il n'est pas certain que l'augmentation des concentrations de SN-38 étaient dues au bévacizumab. L'incidence d'effets indésirables de type diarrhées et leucopénie a été légèrement plus élevée. Les réductions de posologie de l'Irinotécan ont été plus nombreuses chez les patients recevant le protocole IFL + bévacizumab.

En cas de survenue de diarrhées sévères, d'une leucopénie ou d'une neutropénie pendant le traitement associant le bévacizumab et l'Irinotécan, la posologie de l'Irinotécan doit être modifiée conformément aux informations de la rubriquePosologie et mode d'administration.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du chlorhydrate d'Irinotécan chez la femme enceinte.

Des effets embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes ont été observés chez le lapin et le rat. En conséquence, IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications etMises en garde et précautions d'emploi).

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et dans les trois mois qui suivent. (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'Irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'Irinotécan dans le lait maternel humain. Par conséquent, en raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par le chlorhydrate d'Irinotécan (voir rubrique Contre-indications).



Effet sur la conduite de véhicules

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels, qui peuvent apparaître dans les 24 heures suivant l'administration d'IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, et ils doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si de tels symptômes apparaissent.



Comment ça marche ?

Dans une étude de phase I menée chez 60 patients traités selon le schéma posologique de 100 à 750 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les trois semaines, il a été observé un profil d'élimination biphasique ou triphasique de l'Irinotécan. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne est de 12 minutes pour la première phase du modèle triphasique, de 2,5 heures pour la deuxième phase et la demi-vie terminale est de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de l'Irinotécan et du SN-38 ont été respectivement de 7,7 m g/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) de 34 m g.h/ml et 451 ng.h/ml respectivement.Une forte variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population de l'Irinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique traités à différentes doses et selon différents schémas d'administration dans des études de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient comparables à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'Irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement à la dose de CPT-11 administrée ; leur pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'Irinotécan et 95% pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme du médicament marqué au C14 ont montré que plus de 50 % d'une dose d'Irinotécan administrée par voie intraveineuse sont excrétés sous forme inchangée, dont 33 % dans les fèces, essentiellement par voie biliaire, et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose :

• Hydrolyse par une carboxylestérase avec formation du le métabolite actif, le SN-38. Le SN-38 est éliminé essentiellement par glucuroconjugaison, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'Irinotécan). Le SN-38 glucuroconjugué est ensuite probablement hydrolysé dans l'intestin.

• Oxydation dépendante des enzymes 3A du cytochrome P450 qui entraîne l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec formation d'APC (dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé de l'amine primaire) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'Irinotécan inchangé est la principale molécule retrouvée dans le plasma, suivie par l'APC, le SN-38 glucuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance de l'Irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez ces patients, une dose de 200 mg/m2 d'Irinotécan induit une exposition plasmatique comparable à celle observée avec la dose de 350 mg/m2 chez les patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux.

 

 

 

Pharmapress est un journal d'information sur la santé. En aucun cas, il ne saurait se substituer à une consultation médicale.Veuillez nous signaler toute erreur ou information incomplète.Merci

Voir Aussi :

En un seul Click, accédez à toutes les professions de santé :

 

 

 

Ajouter un commentaire

 
×