JANUMET

 



JANUMET 50/1000 mg, Comprimé

Présentation : Boîte de 56
Distributeur ou fabriquant : MSD MAROC
Composition : Sitagliptine Métformine
Famille : Antidiabètique oral
PPM : 440.00 Dh

JANUMET 50/850 mg, Comprimé

Présentation : Boîte de 56
Distributeur ou fabriquant : MSD MAROC
Composition : Sitagliptine Métformine
PPM : 430.00 Dh

 

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Chez les patients diabétiques de type 2, Janumet est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :

 

• chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine.

 

• en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

 

• en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma ( PPAR γ ) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de l'agoniste des récepteurs PPAR γ ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

 

• en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.



Posologie JANUMET 50 mg/1 000 mg Comprimé pelliculé Boîte de 56

Posologie

La posologie du traitement antihyperglycémiant par Janumet doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.

Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale habituelle de Janumet doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.

Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)

Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le traitement par Janumet doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le patient.

 

Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses maximales tolérées

La posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque Janumet est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPARy aux doses maximales tolérées

La posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.

Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale tolérée La posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque Janumet est utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour permettre les différentes posologies de metformine, Janumet est disponible aux dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.

 

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance hépatique

Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Sujets âgés

La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, Janumet doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). On dispose de données limitées de tolérance pour la sitagliptine chez les patients âgés de plus de 75 ans. La prudence est donc requise.

Population pédiatrique

Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, Janumet n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans.

 

Mode d'administration

Janumet doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

Contre indications

Janumet est contre-indiqué chez les patients avec :

 

- hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (voir rubriquesMises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) ;

- acidocétose diabétique, précoma diabétique ;

- insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

- affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :

- déshydratation,

- infection grave,

- choc,

- administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

- maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :

- insuffisance cardiaque ou respiratoire,

- infarctus du myocarde récent,

- choc ;

- insuffisance hépatique ;

- intoxication éthylique aiguë, alcoolisme ;

- allaitement.



Effets indésirables Janumet

Aucun essai thérapeutique n'a été mené avec Janumet comprimés, mais la bioéquivalence de Janumet avec la sitagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sitagliptine et metformine

Les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients recevant la sitagliptine en association avec la metformine que chez ceux sous placebo, dans les études en double aveugle, sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA, par classes d'organe et fréquences absolues (Tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; et très rare (< 1/10 000).

 

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques versus placebo et depuis la commercialisation

 

Effets indésirables Fréquence des effets indésirables par traitement
  sitagliptine +metformine sitagliptine + metformine et sulfamide hypoglycémiant sitagliptine + metformine et agoniste des récepteurs PPARγ (rosiglitazone) sitagliptine + metformine et insuline
Temps de l'analyse Semaine 24 Semaine 24 Semaine 18 Semaine 24
Infections et infestations

Infection fongique cutanée

   

Peu fréquent

 
         
Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité incluant des réponses anaphylactiques (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi)

Fréquence indéterminée

 
Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypoglycémie*

 

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

 
Affections du système nerveux

céphalées

   

Fréquent

Peu fréquent

somnolence

Peu fréquent

     
         
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

   

Fréquent

 
 
Affections gastro-intestinales

diarrhée

Peu fréquent

 

Fréquent

 

nausées

Fréquent

     

constipation

 

Fréquent

   

douleur abdominale haute

Peu fréquent

     

vomissements

Fréquence indéterminée

Fréquence indéterminée

Fréquent

Fréquence indéterminée

bouche sèche

     

Peu fréquent

         

Pancréatite aiguë (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi)

Fréquence indéterminée

Pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non fatale

Fréquence indéterminée

 
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Angio-oedème

Fréquence indéterminée

Rash

Fréquence indéterminée

Urticaire

Fréquence indéterminée

Vascularite cutanée

Fréquence indéterminée

Lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence indéterminée

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Fréquence indéterminée

Myalgie

Fréquence indéterminée

 

Affections des reins et des voies urinaires

Altération de la fonction rénale

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale aiguë

Fréquence indéterminée

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

oedème périphérique

   

Fréquent

 
 

Investigations

baisse de la glycémie

Peu fréquent

     
               
* Dans les essais cliniques réalisés soit avec la sitagliptine en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine ou à la metformine et agoniste des récepteurs PPAR γ, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.

Semaine 54.

Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.

Autres informations sur chacune des substances actives de l'association fixe

Sitagliptine Dans des études en monothérapie, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables rapportés comme imputables au médicament ont été les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements. Parmi ces patients, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients. Ils comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. De plus, des cas d'arthrose et de douleur des extrémités ont été rapportés comme peu fréquents (avec une incidence de plus de 0,5 % chez les patients traités par sitagliptine par rapport au groupe contrôle). Dans l'ensemble des études cliniques, une légère augmentation du nombre de globules blancs (différence d'environ 200 globules blancs/microlitre versus placebo ; valeur moyenne de départ d'environ 6 600 globules blancs/microlitre) a été observée, en raison d'une augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été constatée dans la plupart des études mais pas dans toutes. Cette modification des paramètres biologiques n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'ECG (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée avec le traitement par sitagliptine.

Metformine

Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe d'organe et fréquence. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables de la metformine à partir des données des études cliniques et de la pharmacovigilance

 

Effets indésirables

Fréquence

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

acidose lactique

Très rare

carence en vitamine B12a

Très rare

 

Affections du système nerveux

goût métallique

Fréquent

 

Affections gastro-intestinales

symptômes gastro-intestinauxb

Très fréquent

 

Affections hépatobiliaires

troubles de la fonction hépatique, hépatite

Très rare

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

urticaire, érythème, prurit

Très rare

a Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut, dans de très rares cas, entraîner un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (anémie mégaloblastique par exemple).

b Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.

Précautions d'emploi

Générales

Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Pancréatite

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Janumet sera arrêté ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l'absence d'un traitement rapide) qui peut survenir en cas d'accumulation de la metformine. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels que diabète mal équilibré, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute affection associée à une hypoxie.

Diagnostic

L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé d'urgence (voir rubrique Surdosage).

 

Fonction rénale

La metformine et la sitagliptine sont éliminées essentiellement par voie urinaire. Le risque d'acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré d'altération de la fonction rénale, la créatininémie doit donc être contrôlée régulièrement :

- au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale

- au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale, et chez les patients âgés.

 

La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le sujet âgé. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Hypoglycémie

Il existe un risque d'hypoglycémie en cas de co-administration de Janumet avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc s'avérer nécessaire.

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter Janumet, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète (voir rubrique Effets indésirables).

 

Interventions chirurgicales

Janumet contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. Le traitement ne sera habituellement repris que 48 heures au moins après l'intervention, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale.

Administration de produits de contraste iodés

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, qui a été associée à une acidose lactique chez des patients traités par la metformine. Janumet doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et n'être réintroduit qu'après un délai de 48 heures, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré Si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par Janumet, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les explorations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la concentration de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, Janumet doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.



Interactions avec d'autres médicaments

Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de la metformine après co-administration de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par jour -metformine, 1 000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2. Les interactions pharmacocinétiques de Janumet avec d'autres médicaments n'ont pas été étudiées ; ces études ont toutefois été menées avec chacune des substances actives de Janumet, la sitagliptine et la metformine.

Le risque d'acidose lactique est majoré en cas d'intoxication éthylique aiguë (notamment en cas de jeûne, de dénutrition ou d'insuffisance hépatique) en raison de la présence de metformine, une des substances actives de Janumet (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi). La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.

 

Les agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine), peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la metformine de 50 % et la Cmax de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle glycémique, d'adapter la dose dans l'intervalle posologique recommandé et d'envisager une modification du traitement antidiabétique en cas d'administration concomitante d'agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.

 

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut provoquer une insuffisance rénale entraînant une accumulation de metformine et un risque d'acidose lactique. Janumet doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et n'être réintroduit qu'après un délai de 48 heures, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt.

Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine

En association avec d'autres médicaments, les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives est faible.

Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique par voie orale de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans les études cliniques. Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprotéine P et le système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L'administration concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.

Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments

Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT). La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo .

Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant

10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.

 



Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sitagliptine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir également rubrique Données de sécurité précliniques.)

Janumet ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou découvre qu'elle est enceinte, il convient d'arrêter le traitement par Janumet et d'effectuer le relais par l'insuline le plus tôt possible.

Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec les substances actives de Janumet associées. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Janumet ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).



Effet sur la conduite de véhicules

Janumet n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine. Les patients doivent de plus être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Janumet est administré en association avec des sulfamides hypoglycémiants ou de l'insuline.

Comment ça marche ?

Janumet

Une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains a démontré que l'association composant Janumet (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) est bioéquivalente au phosphate de sitagliptine et au chlorhydrate de metformine co-administrés sous forme de comprimés séparés. Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Janumet.

Sitagliptine

Absorption

Après administration orale de 100 mg chez des sujets sains, la sitagliptine est rapidement absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (T max médian) atteint entre 1 et 4 heures après la dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µ M x h, laCmax de 950 nM. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.

 

L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité par rapport à la dose de laC max et de la C 24h n'a pas été établie (la C max a augmenté plus que proportionnellement à la dose et la C 24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).

 

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).

Biotransformation

La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée, la transformation métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée.

Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.

Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.

Elimination

Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la semaine qui a suivi l'administration. La t 1/2 apparente terminale après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.

L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2 ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2. In vitro , la sitagliptine n'a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI 50 = 160 ( µ M) ou le transport médié par la glycoprotéine P (jusqu'à 250 ( µ M) à des concentrations plasmatiques significatives d'un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P.

Populations particulières

La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les diabétiques de type 2.

Insuffisance rénale

Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d'une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale définie, sur la base de la clairance de la créatinine, comme légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min) ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.

Les patients atteints d'insuffisance rénale légère n'ont pas présenté d'augmentation cliniquement significative de la concentration plasmatique de sitagliptine par rapport aux sujets témoins sains normaux. L'ASC plasmatique de la sitagliptine a environ doublé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ; elle a environ été multipliée par 4 chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse par rapport aux sujets témoins sains normaux. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l'administration). La sitagliptine n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère, y compris chez les patients en insuffisance rénale terminale, l'expérience chez ces patients étant trop limitée (voir rubriquePosologie et mode d'administration).

 

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh ≤ 9). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.

 

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été réalisée avec la sitagliptine chez des enfants.

Autres groupes de patients

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données pharmacocinétiques de phase I et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II.

Metformine

Absorption

Après administration d'une dose orale de metformine, le T max est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 % à 30 %.

 

Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 µ g/ml. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 4 µ g/ml, même aux posologies maximales.

 

Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax), une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax ). La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.

 

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

 

Elimination

La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

 

 

 

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