KALETRA

 



KALETRA 133,3 mg/33,3 mg , Capsule molle

Présentation : Boîte de 2 Flacons de 90
Distributeur ou fabriquant : MAPHAR
Composition : Lopinavir Ritonavir

KALETRA 400 mg/100 mg pour 5 ml de Solution buvable

Présentation : Boîte de 1 Flacon de 60 ml
Distributeur ou fabriquant : MAPHAR
Composition : Lopinavir Ritonavir

 

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Kaletra est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

 

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).



Posologie KALETRA 100 mg/25 mg Comprimé pelliculé Boîte de 1 Flacon de 60

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le

VIH.

 

Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.

 

Posologie

 

Chez l'adulte et l'adolescent : la posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d'un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d'un repas. L'administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c'est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l'étude clinique, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique Effets indésirables).. La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques.

Chez l'enfant (âgé de 2 ans et plus) : la posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m2. Chez les enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle (SC)* entre 0,5 et 1,4 m2 et capables d'avaler des comprimés, se référer aux tableaux de recommandations posologiques ci-dessous. Chez les enfants ne pouvant pas avaler des comprimés, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable. L'administration de Kaletra en une prise par jour n'a pas été évaluée chez les enfants.

Avant de prescrire Kaletra 100/25 mg comprimé chez les jeunes enfants, il faut s'assurer de leur capacité à avaler des comprimés entiers. Si un enfant n'est pas capable d'avaler correctement un comprimé de Kaletra, il faut prescrire la forme solution buvable de Kaletra. Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé, en fonction de la surface corporelle (SC)*.

Recommandations posologiques chez l'enfant

Surface corporelle (m2)

Nombre recommandé de comprimés à 100/25 mg à prendre deux fois par jour

≥ 0,5 à < 0,9

2 comprimés (200/50 mg)

≥ 0,9 à < 1,4

3 comprimés (300/75 mg)

≥ 1,4

4 comprimés (400/100 mg)

 

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.

 

* La surface corporelle peut être calculée grâce à l'équation suivante : _________________________

SC (m2) = √[taille (cm) x poids (kg) / 3600]

Enfants de moins de 2 ans : la sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de deux ans n'a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée.

Traitement co-administré : Efavirenz, névirapine

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé, en fonction de la surface corporelle (SC), en cas d'association avec l'éfavirenz ou la névirapine chez l'enfant.

Recommandations posologiques chez l'enfant en cas de traitement associé avec éfavirenz ou névirapine

Surface corporelle (m²)

Nombre recommandé de comprimés à 100/25 mg à prendre deux fois par jour

≥ 0,5 à < 0,8

2 comprimés (200/50 mg)

≥ 0,8 à < 1,2

3 comprimés (300/75 mg)

≥ 1,2 à < 1,4

4 comprimés (400/100 mg)

≥ 1,4

5 comprimés (500/125 mg)

 

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.

 

Insuffisance hépatique : chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d'environ 30 % de l'exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n'est pas attendu (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale : la clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Mode d'administration

 

Les comprimés Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés Kaletra peuvent être pris au cours ou en dehors d'un repas.

Contre indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

 

Insuffisance hépatique sévère.

 

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment l'astémizole, la terfénadine, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), le triazolam, le cisapride, le pimozide, l'amiodarone, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex : l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (pour l'utilisation du sildénafil chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement érectile, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et le vardénafil.

 

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec le lopinavir et le ritonavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'activité clinique du lopinavir et du ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Effets indésirables Kaletra

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi


La sécurité d'emploi de Kaletra a été évaluée au cours d'études cliniques de phase II-IV chez plus de 2600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs), Kaletra était également associé à l'éfavirenz ou à la névirapine.


La diarrhée, les nausées et vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de Kaletra en une prise par jour. La diarrhée, les nausées et vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue des effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7% des patients.


Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


b. Tableau des effets indésirables


Effets indésirables suite aux études cliniques et à l'expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

 

Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables reportés d'intensité modérée à sévère, quelle que soit l'évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont mentionnés par classe de système organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1000 à < 1/100) et inconnue (ne peut pas être estimée sur la base de données disponibles).


Les effets indésirables avec une fréquence « inconnue » ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.


Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation

Classe de système organe Fréquence Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Fréquent

Infection respiratoire haute


Infection respiratoire basse, infections cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie

Affections du système immunitaire

Fréquent

Peu fréquent

Hypersensibilité dont urticaire et angioedème

Syndrome de restauration immunitaire

Affections endocriniennes Peu fréquent Hypogonadisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent



Peu fréquent

Anomalie du glucose sanguin dont diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, perte de poids, perte de l'appétit

Prise de poids, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques

Fréquent

Peu fréquent

Anxiété


Rêves anormaux, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent



Peu fréquent

Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, insomnie


Accident cérébrovasculaire, convulsions, dysgueusie, agueusie, tremblement

Affections oculaires

Peu fréquent

Altération de la vision

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphène, vertiges

Affections cardiaques

Peu fréquent

Athérosclérose comme infarctus du myocarde, bloc atrioventriculaire, insuffisance de la valve tricuspide

Affections vasculaires

Fréquent

Peu fréquent

Hypertension


Thrombose veineuse profonde

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Fréquent





Peu fréquent

Diarrhée, nausée


Pancréatite1, vomissement, reflux gastroesophagien, gastroentérite et colite, douleur abdominale (haute et basse), distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulence


Hémorragie gastrointestinale dont ulcère gastrointestinal, duodénite, gastrite et hémorragie rectale, stomatite et ulcères bucaux, incontinence fécale, constipation,bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Fréquent


Peu fréquent


Inconnue

Hépatite dont augmentation des ASAT, ALAT, γ GT


Stéatose hépatique, hépatomégalie, angiocholite, hyperbilirubinémie


Ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent







Peu fréquent

Inconnue

Lipodystrophie acquise dont amaigrissement facial, éruption dont éruption maculopapulaire, dermatite/éruption dont eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit


Alopécie, capillarite, vascularite


Syndrome de Stevens-Johnson, érythme multiforme

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent




Peu fréquent

Myalgie, douleur musculosquelettique dont arthralgie et douleur dorsale, anomalies musculaires comme faiblesse musculaire et spasmes


Rhabdomyolyse, ostéonécrose

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Diminution de la clairance de la créatinine, néphrite, hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonctionnement érectile, troubles menstruels, aménorrhée, ménorragie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fatigue dont asthénie

1 voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. : pancréatites et lipides


c. Description d'effets indésirables particuliers


Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.


Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).


Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d'antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est inconnue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


d. Enfants


Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d'emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).

Précautions d'emploi

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique:

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de co-administration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.


Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post­exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l'instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.


Insuffisance rénale:

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.


Hémophilie :

Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.


Augmentation de la lipidémie


Le traitement par Kaletra a entraîné des augmentations, parfois importantes, de la concentration du cholestérol total et des triglycérides. Les dosages des triglycérides et du cholestérol doivent être réalisés avant l'initiation d'un traitement par Kaletra et à des intervalles réguliers pendant le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les valeurs basales sont élevées et présentant des antécédents de troubles du métabolisme lipidique. Des troubles du métabolisme lipidique doivent être traités si nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour des informations complémentaires sur les interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase).


Pancréatites


Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatites et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.


La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique Effets indésirables).


Hyperglycémie


Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les hyperglycémies ont été sévères et associées dans certains cas à une acido-cétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.


Redistribution de la masse grasse corporelle et troubles métaboliques


Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces évènements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie.

Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables ).


Syndrome de Restauration Immunitaire


Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.


Ostéonécrose :


L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.


Allongement de l'intervalle PR


Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être administré avec prudence chez ces patients (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques).


Interactions médicamenteuses


Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) : une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d'un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co-administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de vardénafil et du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l'espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).


La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de posologie de Kaletra mais les risques de toxicités hépathique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, la co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ).


Autres


Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Il y a toujours un risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination avec du sang pendant le traitement par Kaletra. Les précautions adaptées doivent être prises. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.



Interactions avec d'autres médicaments

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n'inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubriqueContre-indications).


Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu'il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l'efficacité des médicaments associés.


Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique Contre-indications .


Toutes les études d'interaction, en l'absence d'indication contraire, ont été réalisées avec Kaletra capsule molle qui produit une exposition au lopinavir d'environ 20 % inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.


Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.


Tableau des interactions


Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c'est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co-administré par classe thérapeutique

Conséquences sur les concentrations des médicaments

 

Modification quantitative (%) de

l'ASC , la C max , la C min

 

Mécanisme de l'interaction

Recommandation clinique concernant la co-administration avec Kaletra

 

Médicaments antirétroviraux

 
Inhibiteurs Nucléosidiques/Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI)  

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

 

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine :

les concentrations peuvent être

diminuées dû à une

augmentation de la

glucuronoconjugaison par

Kaletra.

La pertinence clinique de la diminution des concentrations d'abacavir et de zidovudine est inconnue.

 

Ténofovir, 300 mg 1x/j

Ténofovir :

ASC : ↑ 32%

C max : ↔

C min : ↑ 51%


Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les effets indésirables rénaux.

 
Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI)  

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir :

ASC : ↓ 20%

C max : ↓ 13%

C min : ↓ 42%

La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d'une association à l'éfavirenz.

Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec l'éfavirenz.

 

 

 

Efavirenz, 600 mg 1x/j (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg 2x/j)

Lopinavir : ↔ (par rapport au

lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j administré sans éfavirenz)

 

Névirapine, 200 mg 2x/j

Lopinavir :

ASC : ↓ 27%

C max : ↓ 19%

C min : ↓ 51%

La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d'une association à la névirapine.

Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec la névirapine.

 
Association à d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir

(700/100 mg 2x/j)
Lopinavir/ritonavir

(400/100 mg 2x/j)


ou


Fosamprénavir

(1400 mg 2x/j)

Lopinavir/ritonavir

(533/133 mg 2x/j)

Fosamprénavir : diminution significative des concentrations d'amprénavir.

La co-administration de doses augmentées de fosamprénavir (1400 mg 2x/j) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg 2x/j), chez des patients pré­traités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et des élévations des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. L'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée. Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec l'amprénavir.

Indinavir, 600 mg 2x/j

Indinavir :

ASC : ↔

C min : ↑ 3,5 fois

C max : ↓

(par rapport à l'indinavir 800 mg 3x/j administré seul)


Lopinavir : ↔

(par rapport aux données

historiques)

Les doses adéquates pour cette association, quant à l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies.

Nelfinavir

Lopinavir :

Concentrations : ↓

Les doses adéquates pour cette association, quant à l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies.

Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec le nelfinavir.

Saquinavir, 1000 mg 2x/j

Saquinavir : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Tipranavir/ritonavir

(500/100 mg 2x/j)

Lopinavir:

ASC : ↓ 55%

C min : ↓ 47%

C max : ↓ 70%

L'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.

Médicaments non antirétroviraux

Antisécrétoires gastriques

Oméprazole, 40 mg 1x/j

Oméprazole : ↔ Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Ranitidine, 150 mg en dose unique

Ranitidine : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Analgésiques

Fentanyl

Fentanyl :

augmentation du risque d'effets indésirables (dépression respiratoire, sédation) due aux concentrations plasmatiques plus élevées suite à l'inhibition du CYP3A4 par Kaletra.

Une surveillance attentive des effets indésirables (notamment de la dépression respiratoire mais également de la sédation) est recommandée lors de l'administration concomitante du fentanyl avec Kaletra.

Antiarythmiques

Digoxine

Digoxine :

les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées dû à l'inhibition de la P-glycoprotéine par Kaletra. L'augmentation des concentrations de digoxine pourrait s'atténuer avec le temps à mesure du développement d'une induction de la Pgp.

Des précautions d'emploi doivent être observées et, si possible, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandée en cas d'association de Kaletra et de digoxine. Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra à des patients prenant déjà de la digoxine car l'effet inhibiteur important du ritonavir sur la Pgp peut entraîner une augmentation significative des concentrations de digoxine. L'initiation d'un traitement par la digoxine chez des patients prenant déjà Kaletra pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine.

Bépridil, Lidocaïne [voie systémique], Quinidine

Bépridil, Lidocaïne [voie systémique], Quinidine : les concentrations peuvent être augmentées en cas d'association avec Kaletra.

Des précautions d'emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée, si possible.

Antibiotiques

Clarithromycine

Clarithromycine : des augmentations modérées de l'ASC de la clarithromycine sont attendues dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

Pour les patients insuffisants rénaux (CrCL < 30 ml/min), une diminution de la posologie de la clarithromycine doit être envisagée (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi). Des précautions d'emploi doivent être observées lors de l'administration de clarithromycine et de Kaletra chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Antinéoplasiques

La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib Vincristine, Vinblastine

La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib et également vincristine, vinblastine :

risque d'augmentation des effets

indésirables dus aux concentrations sériques plus élevées suite à l'inhibition du CYP3A4 par Kaletra.

Surveillance attentive de la tolérance de ces antinéoplasiques.

Anticoagulants

Warfarine

Warfarine :

les concentrations peuvent être modifiées dû à l'induction du

CYP2C9 lors de la co-

administration avec Kaletra.

Il est recommandé de surveiller l'I.N.R. (International Normalised Ratio).

Anticonvulsivants

Phénytoïne

Phénytoïne :

les concentrations à l'état d'équilibre sont modérément diminuées dû à l'induction du

CYP2C9 et CYP2C19 par

Kaletra. Lopinavir :

les concentrations sont diminuées dû à l'induction du CYP3A par la phénytoïne.

La prudence est requise lors de l'administration de Kaletra avec la phénytoïne.

Les concentrations de phénytoïne doivent être suivies en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir.

Lors de la co-administration avec la phénytoïne, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L'adaptation posologique n'a pas été évaluée en clinique. Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec la phénytoïne.

Carbamazépine, Phénobarbital

Carbamazépine :

Les concentrations sériques

peuvent être augmentées dû à

l'inhibition du CYP3A par

Kaletra.


Lopinavir :

les concentrations peuvent être diminuées dû à l'induction du CYP3A par la carbamazépine et le phénobarbital.

La prudence est requise lors de l'administration de Kaletra avec la carbamazépine ou le phénobarbital.


Les concentrations de carbamazépine et de phénobarbital doivent être suivies en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir.


Lors de la co-administration avec la carbamazépine ou le phénobarbital, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L'adaptation posologique n'a pas été évaluée en clinique.

Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec la carbamazépine et le phénobarbital.

Antidépresseurs et anxiolytiques

Trazodone en dose unique

(Ritonavir, 200 mg 2x/j)

Trazodone : ASC : ↑ 2,4 fois



Des effets indésirables (nausées, sensations vertigineuses, hypotension et syncope) ont été observés suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir.

On ne sait pas si l'association de lopinavir/ritonavir entraîne une augmentation similaire de l'exposition à la trazodone. L'association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.

Antifongiques
Kétoconazole, Itraconazole

Kétoconazole, Itraconazole : les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

Des posologies élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.

Voriconazole Voriconazole :

les concentrations peuvent être diminuées.

La co-administration de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg 2x/j) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole.

Antimycobactériens
Rifabutine, 150 mg 1x/j

Rifabutine (molécule-mère et métabolite actif 25-O-désacétyl) :

ASC : ↑ 5,7 fois

C max : ↑ 3,5 fois

Sur la base de ces informations, une diminution de 75 % de la posologie de la rifabutine (c'est-à-dire 150 mg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) est recommandée en cas d'association avec Kaletra. Une réduction supplémentaire peut être nécessaire.

Rifampicine Lopinavir :

des diminutions importantes des concentrations peuvent être observées dû à l'induction du CYP3A par la rifampicine.

La co-administration de Kaletra avec la rifampicine n'est pas recommandée car les diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir peuvent diminuer significativement son efficacité thérapeutique. Une adaptation posologique de Kaletra à 400 mg/400 mg (c'est-à-dire Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) deux fois par jour a permis de compenser l'effet inducteur sur le CYP 3A4 de la rifampicine. Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par

conséquent cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit jugée strictement nécessaire. Si la co-administration ne peut être évitée, l'augmentation de posologie de Kaletra à 400 mg/400 mg deux fois par jour associée à la rifampicine doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des concentrations plasmatiques. La posologie de Kaletra doit être augmentée progressivement après que le traitement par la rifampicine a été instauré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Benzodiazépines

Midazolam

Midazolam [voie orale] :

ASC : ↑ 13 fois


Midazolam [voie parentérale] :

ASC : ↑ 4 fois

dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

Kaletra ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubriqueContre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de Kaletra avec le midazolam administré par voie parentérale. Si Kaletra est co-administré avec du midazolam administré par voie parentérale, cela doit être realisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.

Inhibiteurs des canaux calciques

Félodipine, Nifédipine, Nicardipine

Félodipine, Nifédipine, Nicardipine :

les concentrations peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

Une surveillance clinique de l'efficacité et des effets indésirables est recommandée quand ces médicaments sont administrés concomitamment à Kaletra.

Corticostéroïdes

Dexaméthasone

Lopinavir :

les concentrations peuvent être diminuées dû à l'induction du CYP3A par la dexaméthasone.

Une surveillance clinique de l'efficacité virologique est recommandée quand ces médicaments sont co-administrés avec Kaletra.

Propionate de fluticasone, 50 µ g par voie nasale 4 fois par jour

(Ritonavir, 100 mg 2x/j)

Propionate de fluticasone : Concentrations plasmatiques : ↑ Taux de cortisol : ↓ 86%

Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A comme le budésonide.

Par conséquent, l'administration concomitante de Kaletra et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes, ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

Dysfonctionnement érectile, Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

Tadalafil

 

 

 

 

Sildénafil

Tadalafil :

ASC : ↑ 2 fois

dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

 

Sildénafil : ASC : ↑ 11 fois

dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil et de tadalafil à des patients recevant Kaletra, avec

une surveillance accrue des effets indésirables dont hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). En cas de co-administration avec Kaletra, les doses de sildénafil ne doivent jamais dépasser 25 mg par 48 heures et celles de tadalafil ne doivent jamais dépasser 10 mg par 72 heures. La co-administration de Kaletra avec le sildénafil utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubriqueContre-indications).

Vardénafil

Vardénafil : ASC : ↑ 49 fois

dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

L'utilisation de vardénafil avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Médicaments à base de plantes

Millepertuis

(Hypericum perforatum)

Lopinavir :

les concentrations peuvent être diminuées dû à l'induction du CYP3A par des préparations à base de plantes contenant du millepertuis.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à du lopinavir et du ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Kaletra peut être nécessaire. L'effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubriqueContre-indications). En conséquence, Kaletra peut être administré en toute sécurité, 2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Sirolimus (rapamycine), Tacrolimus

Ciclosporine, Sirolimus (rapamycine), Tacrolimus : les concentrations peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les concentrations thérapeutiques jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques de ces médicaments soient stabilisées.

Hypolipémiants

Lovastatine, Simvastatine

Lovastatine, Simvastatine : les concentrations plasmatiques peuvent être fortement

augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

Les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA

réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Atorvastatine

Atorvastatine :

ASC : ↑ 5,9 fois

Cmax : ↑ 4,7 fois

dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra.

L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée.

Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j

Rosuvastatine :

ASC : ↑ 2 fois

Cmax : ↑ 5 fois

Bien que la rosuvastatine soit faiblement métabolisée par le CYP3A4, une augmentation de ses concentrations plasmatiques a été observée. Le mécanisme de cette interaction pourrait résulter de l'inhibition de transporteurs protéiques.

La prudence est recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées en cas de co-administration de Kaletra avec la rosuvastatine (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Fluvastatine, Pravastatine

Fluvastatine, Pravastatine : Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue. La pravastatine n'est pas métabolisée par le CYP450. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9.

Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la fluvastatine ou la pravastatine sont recommandées.

Opioïdes

Buprénorphine, 16 mg 1x/j

Buprénorphine : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Méthadone

Méthadone : ↓

La surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.

Contraceptifs oraux

Ethinyl-oestradiol

Ethinyl-oestradiol : ↓

En cas d'association de Kaletra et de contraceptifs contenant de l'éthinyl-estradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par ex. orale ou patch), des méthodes contraceptives additionnelles doivent être utilisées.

Sevrage tabagique

Bupropion

Bupropion et son métabolite actif, hydroxybupropion :

ASC et C max ↓ ~50%.

Cet effet peut être dû à l'induction du métabolisme du bupropion.

Si la co-administration de lopinavir/ritonavir avec du bupropion est inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l'efficacité du bupropion, sans dépasser les doses recommandées, malgré l'induction métabolique constatée.

Autres médicaments

En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue lors de l'association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l'azithromycine ou le fluconazole.

                     



Grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le foetus.

Il n'y a pas d'études pertinentes et contrôlées concernant l'utilisation de Kaletra chez les femmes enceintes. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de 600 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au Kaletra, quelque soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base du nombre limité de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fécondité

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

Effet sur la conduite de véhicules

Les effets de Kaletra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique Effets indésirables).



Comment ça marche ?

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n'a été observée entre les 2 groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l'isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l'administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE 50antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. L'activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.


Absorption : plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (Cmax) de lopinavir de 12,3 ± 5,4 µ g/ml, atteint approximativement 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1 ± 5,7 µ g /ml. L'ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2 ± 60,5 µ g • h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.


Effets de l'alimentation sur l'absorption orale : une administration d'une dose unique de Kaletra comprimé à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56% de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la Cmax ni de l'ASC par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors des repas. Kaletra comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison à Kaletra capsule molle.


Distribution : à l'état d'équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l'alpha-1-glycoprotéine acide (α -1GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l 'α -1GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.


Biotransformation : les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L'effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.


Elimination : après une dose de 400/100 mg de 14 C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 ± 2,3 % et 82,6 ± 2,5 % de la dose administrée de 14 C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.


Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de Kaletra en une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. Kaletra 800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de ténofovir, en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L'administration répétée de Kaletra 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d'alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyenne du lopinavir de 14,8 ± 3,5 µg /ml, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (Crés) moyenne à l'équilibre avant la prise du matin était de 5,5 ± 5,4 µ g/ml. L'ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 ± 89,7 µ g • h /ml.

En comparaison avec l'administration en deux prises par jour, l'administration en une prise par jour est associée à une diminution d'environ 50% des Cmin et Crés.


Populations particulières

Enfants :

Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de deux ans. La pharmacocinétique de Kaletra solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour et 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'ASC, de la C max et de la C min de lopinavir ont été respectivement de 72,6 ± 31,1 µ g • h /ml, 8,2 ± 2,9 et 3,4 ± 2,1 µg /ml, après une posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 ± 36,9 µ g • h /ml, 10,0 ± 3,3 et 3,6 ± 3,5 µg /ml, après une posologie de Kaletra de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine. L'administration de Kaletra en une prise par jour n'a pas été évaluée chez les enfants.


Sexe, race et âge :

La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l'origine ethnique n'ont pas été identifiées.


Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.


Insuffisance hépatique :

Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d'environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n'est attendu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

 

 

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