KOGENATE

 



KOGENATE FS BAYER 1000 UI Poudre pour préparation injectable

Présentation : Boîte de 1Flacon de +1seringue
Distributeur ou fabriquant : BAYER S.A
Composition : Octocog Alpha

KOGENATE FS BAYER 250 UI Poudre pour préparation injectable

Présentation : Boîte de 1Flacon de +1seringue
Distributeur ou fabriquant : BAYER S.A
Composition : Octocog Alpha

KOGENATE FS BAYER 500 UI Poudre pour préparation injectable

Présentation : Boîte de 1Flacon de +1seringue
Distributeur ou fabriquant : BAYER S.A
Composition : Octocog Alpha

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

Cette préparation ne contient pas de facteur von Willebrand et ne doit donc pas être utilisée dans le traitement de la maladie de Willebrand.



Posologie KOGENATE BAYER 1 000 UI Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 1 Flacon de poudre + seringue de solvant + BioSet de 2,5 ml

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Posologie

Le nombre d'unités de facteur VIII administré est exprimé en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteurs VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique). Une Unité Internationale (UI) de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal.

Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII se base sur le résultat empirique qu'1 Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 1,5% à 2,5%. La dose nécessaire est déterminée en utilisant les formules suivantes :

 

I. Nb d'UI nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII

(% de la normale) x 0,5

II. Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la normale) = 2 x nb d'UI administrées

poids corporel (kg)

Traitement à la demande

Les doses, la fréquence des injections et la durée du traitement substitutif doivent être adaptées en fonction des besoins du patient (poids, sévérité des troubles de l'hémostase, site et importance de l'hémorragie, présence éventuelle d'inhibiteurs et taux de facteur VIII souhaité).

 

Le tableau suivant donne à titre indicatif des valeurs minimales du taux plasmatique de facteur VIII à obtenir. Dans les différentes situations hémorragiques décrites, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.

 

Importance de l'hémorragie / type d'acte chirurgical

Taux plasmatique nécessaire de facteur VIII (%) (UI/dl)

Fréquence des injections (heures) et durée du traitement (jours).

Hémorragie

   

Hémarthrose précoce, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale

20 à 40

Répéter toutes les 12 à 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique indiquée par la sédation de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation.

Hémarthrose et hémorragie musculaire plus étendue ou hématome

30 à 60

Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3-4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité.

Episodes hémorragiques mettant en jeu le pronostic vital tels que hémorragie intracrânienne, hémorragie du pharynx, hémorragie abdominale sévère

60 à 100

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à la disparition de la menace vitale.

Chirurgie

   

Mineure

dont extraction dentaire

30 à 60

Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 à 100

(pré et post opératoire)

a) En bolus

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à obtention d'une cicatrisation suffisante de la plaie puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité en facteur VIII entre 30% et 60%.

b) En perfusion continue Augmenter l'activité du facteur VIII avant chirurgie par un bolus initial immédiatement suivi d'une perfusion continue (en UI/Kg/h) en fonction de la clairance du patient et des taux de facteur VIII à atteindre pendant au moins 7 jours.

 

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique constatée. Dans certaines circonstances, des doses plus importantes que celles calculées peuvent être nécessaires, surtout lors de la première administration.

 

Au cours du traitement, une mesure appropriée des taux de facteur VIII est recommandée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence à laquelle répéter les perfusions. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un suivi précis du traitement substitutif par l'intermédiaire d'une analyse de la coagulation (activité plasmatique de facteur VIII) est indispensable. Les réponses individuelles des patients au facteur VIII peuvent varier, entraînant différents taux de récupération in vivo et différentes demi-vie.

 

Perfusion continue

Une étude clinique menée chez des patients adultes atteints d'hémophilie A ayant subi une intervention chirurgicale lourde a montré que KOGENATE Bayer peut être utilisé en perfusion continue en chirurgie (en pré-, per- et postopératoire). Dans cette étude, l'héparine a été utilisée pour prévenir la survenue de thrombophlébites au site de perfusion comme lors de toute perfusion intraveineuse à long terme. Pour le calcul de la vitesse de perfusion initiale, la clairance peut être calculée en traçant une courbe de décroissance avant chirurgie ou en se basant sur une valeur moyenne de la population (3,0-3,5 ml/h/kg) puis en effectuant un ajustement en conséquence.

La vitesse de perfusion (en UI/kg/h) = Clairance (en ml/h/kg) x taux de facteur VIII à atteindre (en

UI/ml).

La stabilité de la perfusion continue, clinique et in vitro a été démontrée à l'aide de pompes ambulatoires munies d'un réservoir en PVC. KOGENATE Bayer contient un faible taux de polysorbate-80, excipient connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) à partir des matériaux en chlorure de polyvinyle (PVC). Cet élément devra être pris en compte lors d'une administration en perfusion continue.

 

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long-terme des hémorragies chez des patients hémophiles A sévères, la posologie usuelle est de 20 à 40 UI de KOGENATE Bayer par kg de poids corporel, administrée tous les 2 à 3 jours. Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

 

Population pédiatrique

Les données ont été obtenues à partir d'études cliniques réalisées chez 61 enfants âgés de moins de 6 ans et d'études non-interventionnelles chez des enfants de tout âge.

 

Cas des patients avec inhibiteurs

Les patients doivent être suivis à la recherche du développement d'inhibiteur du facteur VIII. Si le taux d'activité facteur VIII plasmatique n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas contrôlées par des doses appropriées, la présence d'un inhibiteur du facteur VIII doit être recherchée à l'aide des tests biologiques.

Si un inhibiteur est présent à un titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB) par ml, l'administration d'une dose supplémentaire de facteur VIII recombinant peut neutraliser l'inhibiteur et permettre de continuer à obtenir une réponse clinique au traitement par KOGENATE Bayer. Toutefois, en présence d'un inhibiteur les doses nécessaires sont variables et doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient et du dosage de l'activité plasmatique du facteur VIII. Chez les patients dont le titre de l'inhibiteur est supérieur à 10 UB ou ayant une forte réponse anamnestique, l'emploi d'un concentré de complexe prothrombique activé ou d'un facteur VII activé recombinant (rFVIIa) doit être envisagé. De tels traitements doivent être conduits par des médecins ayant l'habitude de traiter les patients atteints d'hémophilie A.

 

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

 

KOGENATE Bayer doit être injecté par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient (vitesse de perfusion maximale : 2 ml/min).

 

Perfusion continue

KOGENATE Bayer peut être administré en perfusion continue. La vitesse de perfusion devra être calculée en fonction de la clairance et du taux de facteur VIII à atteindre.

Exemple: pour un patient de 75 kg dont la clairance est de 3 ml/h/kg, la vitesse de perfusion initiale serait de 3 UI/h/kg pour obtenir un taux de FVIII de 100%. Pour calculer en ml/heure, il convient de multiplier la vitesse de perfusion en UI/h/kg, par le rapport [kg de poids corporel/concentration de la solution (UI/ml)].

 

Exemples de calcul de la vitesse de perfusion pour une perfusion continue après une injection initiale en bolus
 

Taux de Facteur VIII plasmatique à atteindre

Vitesse de

perfusion

UI/h/kg

Vitesse de perfusion pour un patient de 75 kg en

ml/h

Clairance:

   

Concentrations de la solution de rFVIII

3 ml/h/kg

   

100 UI /ml

200 UI /ml

400 UI /ml

 

100 % (1 UI/ml)

3,0

2,25

1,125

0,56

 

60% (0,6 UI /ml)

1,8

1,35

0,68

0,34

 

40% (0,4 UI /ml)

1,2

0,9

0,45

0,225

 

Des vitesses de perfusion plus élevées peuvent s'avérer nécessaires dans les cas où la clairance est accélérée lors d'hémorragies importantes ou de lésions tissulaires étendues lors d'interventions chirurgicales.

Après une première perfusion continue de 24 heures, la clairance devra être recalculée tous les jours en utilisant l'équation de l'état d'équilibre en fonction du niveau de facteur VIII mesuré et de la vitesse de perfusion à l'aide de l'équation suivante : Clairance = vitesse de perfusion/taux réel de FVIII.

 

En cas de perfusion continue, les poches de perfusion doivent être changées toutes les 24 heures. Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination et la notice.



Contre indications

- Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients

- Réaction allergique connue aux protéines de souris ou de hamster.



Effets indésirables Kogenate Bayer

L'effet indésirable le plus fréquemment observé est la formation d'anticorps neutralisants (principalement chez les patients non préalablement traités ou traités a minima).

Les fréquences des effets indésirables observés avec KOGENATE Bayer sont présentées dans le tableau ci-après. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000).

 

Classification MedDRA

Classes de systèmes d'organes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Affections hématologiques et du système lymphatique

Formation d'inhibiteurs du facteur VIII (Rapportés au cours des études cliniques chez des patients non préalablement traités et traités a minima)*

Formation d'inhibiteurs du facteur VIII (rapportés chez des patients préalablement traités au cours des études cliniques et au cours des études post-commercialisation) *

 

Troubles généraux et anomalie au site d'administration

Réaction au site d'injection

 

Réaction fébrile liée à l'injection (pyrexie)

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité cutanée (prurit, urticaire et rash)

 

Réactions d'hypersensibilité systémique (dont réaction anaphylactique, nausées, pression artérielle anormale et étourdissements)

* voir la rubrique ci-dessous

Description de certains effets indésirables :

La formation d'anticorps neutralisant le facteur VIII (inhibiteurs) est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Au cours des études menées avec les préparations de facteur VIII recombinant, le développement d'inhibiteurs a été principalement observé chez les patients non préalablement traités. Il convient donc de surveiller attentivement les patients, cliniquement et à l'aide de tests biologiques appropriés, afin de dépister le développement d'inhibiteurs.

 

Au cours des études cliniques, KOGENATE Bayer a été utilisé dans le traitement des épisodes hémorragiques chez 37 patients non préalablement traités (PUPs) et 23 patients pédiatriques traités a minima (MTPs, définis comme ayant au maximum 4 jours d'exposition). Cinq des 37 PUPs (14%) et 4 des 23 MTPs (17%) traités par KOGENATE Bayer ont développé des inhibiteurs : au total, 9 patients sur 60 (15%) ont développé des inhibiteurs, 6 patients sur 60 (10%) avec un titre supérieur à 10 UB et 3 patients sur 60 (5%) avec un titre inférieur à 10 UB. La médiane du nombre de jours d'exposition à l'antigène à la détection de l'inhibiteur chez ces patients était de 9 jours (extrêmes : 3 à 18 jours).

 

Le nombre de jours moyen d'exposition dans les études cliniques était de 114 (extrême 4-478). Quatre sur cinq patients n'ayant pas atteints 20 jours d'exposition en fin d'étude ont finalement dépassé les 20 jours d'exposition au cours du suivi après l'étude, et l'un d'entre eux a développé un faible titre d'inhibiteur. Le cinquième patient a été perdu de vue.

 

Dans les études cliniques portant sur 73 patients préalablement traités (PTP, définis comme ayant plus de 100 jours d'exposition) et suivis pendant 4 ans, aucun inhibiteur de novo n'a été observé.

Dans les études post-AMM à grande échelle portant sur KOGENATE Bayer, ayant inclus plus de 1000 patients, les résultats suivants ont été observés : moins de 0,2% des PTPs ont développé des inhibiteurs de novo. Dans une sous-population définie comme ayant moins de 20 jours d'exposition à l'entrée de l'étude, moins de 11% ont développé des inhibiteurs de novo.

 

Au cours des études, aucun patient n'a développé de taux cliniquement significatifs d'anticorps dirigés contre des protéines de souris ou de hamster présentes à l'état de traces dans la préparation. Toutefois, la possibilité de réactions allergiques aux constituants, tels que les traces de protéines de souris et de hamster dans la préparation, existe chez certains patients prédisposés (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Précautions d'emploi

Réactions d'hypersensibilité

Comme pour tout produit d'origine protéique administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles. Les patients doivent être informés que l'apparition éventuelle d'une oppression thoracique, de sensations vertigineuses, d'une hypotension légère et de nausées pendant la perfusion peuvent constituer les signes précoces de réactions d'hypersensibilité et anaphylactiques.

Un traitement symptomatique et le traitement de l'hypersensibilité devront être instaurés. En cas de survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques l'injection ou la perfusion doit être immédiatement arrêtée et les patients doivent contacter leur médecin. En cas de choc, le traitement relatif à l'état de choc devra être instauré.

 

Anticorps (inhibiteurs)

La formation d'anticorps neutralisant (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité pro-coagulante du facteur VIII et sont quantifiés en Unités Bethesda modifiées (UB) par ml de plasma. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé entre autre, à l'exposition au facteur VIII et aux facteurs génétiques; ce risque est le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition à l'antigène. Plus rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après changement d'un facteur VIII recombinant par un autre chez des patients préalablement traités présentant plus de 100 jours d'exposition et des antécédents d'inhibiteurs.

Les patients traités par du facteur VIII recombinant doivent être surveillés attentivement cliniquement, et à l'aide de tests biologiques appropriés, afin de dépister le développement d'inhibiteurs (voir aussi rubrique Effets indésirables).

 

Perfusion continue

Dans une étude clinique portant sur l'utilisation de perfusion continue en chirurgie, l'héparine a été utilisée pour prévenir la survenue de thrombophlébite au site de perfusion comme lors de toute perfusion intraveineuse à long terme.

 

Traçabilité

Dans l'intérêt des patients, il est recommandé, lorsque cela est possible, qu'à chaque administration de KOGENATE Bayer, le nom et le numéro de lot du produit soit enregistré.

 

Présence de sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, soit essentiellement du « sodium libre ».



Interactions avec d'autres médicaments

Aucune interaction de KOGENATE Bayer avec d'autres médicaments n'est connue.



Grossesse et allaitement

KOGENATE Bayer n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal.

 

En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation de KOGENATE Bayer chez les femmes enceintes ou au cours de l'allaitement. Par conséquent, KOGENATE Bayer ne doit être utilisé au cours de la grossesse ou de l'allaitement que si l'indication est incontestable.

Il n'y a pas de données disponibles sur la fertilité.



Effet sur la conduite de véhicules

KOGENATE BAYER n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.



Comment ça marche ?

L'analyse de la récupération in vivo chez les patients préalablement traités a montré pour KOGENATE Bayer une augmentation moyenne du taux de facteur VIII plasmatique de 2 % par UI/kg de poids corporel. Ce résultat est similaire aux valeurs rapportées pour le facteur VIII humain plasmatique.

Après administration de KOGENATE Bayer, la décroissance du pic d'activité en facteur VIII est de type exponentiel biphasique, avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 15 heures. Cette dernière est similaire à celle du facteur VIII plasmatique dont la demi-vie terminale moyenne est d'environ 13 heures.

Les autres paramètres pharmacocinétiques de KOGENATE Bayer par bolus sont : le temps de résidence moyen [MRT (0-48)] d'environ 22 heures et clairance d'environ 160 ml/h. La clairance moyenne en conditions basales chez 14 patients adultes subissant des interventions chirurgicales lourdes avec perfusions continues est de 188 ml/h ce qui correspond à 3,0 ml/h/kg (fourchette 1,6-4, 6 ml/h/kg).

 

 

 

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