MABTHERA

 



MABTHERA 100 mg/10 ml, Concentré pour perfusion

Présentation : Etui de 2 flacons de 10 ml
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Rituximab

MABTHERA 500 mg/50 ml, Concentré pour perfusion

Présentation : Etui de 1 flacon de 50 ml
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Rituximab

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

MabThera est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :

Lymphomes non-hodgkiniens (LNH)


MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités.


MabThera en traitement d'entretien est indiqué chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction.

MabThera en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.


MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie "CHOP" (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.


Leucémie lymphoïde chronique (LLC)


MabThera en association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont MabThera, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par MabThera en association à une chimiothérapie.

Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations.

Polyarthrite rhumatoïde


MabThera en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Il a été montré que MabThera, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.


Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique

 

MabThera, en association aux glucocorticoïdes, est indiqué pour le traitement d'induction de la rémission des patients adultes atteints de Granulomatose avec polyangéite (GPA) (maladie de Wegener) et de Polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives.



Posologie MABTHERA 100 mg Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 2 Flacons de 10 ml

Les perfusions de MabThera doivent être administrées sous étroit contrôle d'un médecin expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles.

 

Posologie

 

Lymphomes non-hodgkiniens

 

Ajustement posologique pendant le traitement

Aucune réduction de la dose de MabThera n'est recommandée. Lorsque MabThera est associé à une chimiothérapie, la réduction de dose pour les médicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon le schéma habituel.

 

Lymphome folliculaire non-hodgkinien

Association de traitement

La posologie de MabThera en association à une chimiothérapie en traitement d'induction chez les patients atteints de lymphome folliculaire n'ayant jamais été précédemment traités, en rechute ou réfractaires, est de 375 mg/m2 de surface corporelle par cure et ce, jusqu'à 8 cures.

 

MabThera doit être administré le premier jour de chaque cure de chimiothérapie et ceci après administration intraveineuse du glucocorticoïde du protocole, si approprié.

 

Traitement d'entretien

Lymphome folliculaire non précédemment traité

La posologie de MabThera recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.

 

Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

La posologie de MabThera recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés une fois tous les trois mois (en commençant 3 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.

 

Monothérapie

Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

La posologie de MabThera recommandée en monothérapie, dans le cadre d'un traitement d'induction chez les patients adultes atteints de lymphome folliculaire de stade III-IV chimiorésistants ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie, est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.

 

La posologie recommandée dans le cas d'un retraitement par MabThera en monothérapie chez les patients ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire qui avaient répondu à un traitement antérieur par MabThera en monothérapie est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B

MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie "CHOP". La posologie recommandée est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés le premier jour de chaque cure de chimiothérapie, pendant 8 cures, après perfusion intraveineuse du glucocorticoïde du protocole "CHOP". La tolérance et l'efficacité de MabThera n'ont pas été démontrées en association à d'autres chimiothérapies en cas de lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B.

 

Leucémie lymphoïde chronique

 

Un traitement prophylactique par une hydratation appropriée et une administration d'uricostatiques 48 heures avant l'instauration du traitement est recommandé chez les patients atteints de LLC afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Chez les patients ayant un nombre de lymphocytes > 25 x 109/l, une prémédication par 100 mg de prednisone/prednisolone par voie intraveineuse est recommandée peu avant la perfusion de MabThera, afin de réduire le risque de réaction aiguë liée à la perfusion et/ou de syndrome de relargage des cytokines et leur sévérité.

 

La posologie recommandée de MabThera en association à une chimiothérapie chez les patients non précédemment traités et en rechute ou réfractaires est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés à J0 du premier cycle, suivis par 500 mg/m2 de surface corporelle administrés à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles. La chimiothérapie doit être administrée après la perfusion de MabThera.

 

Polyarthrite rhumatoïde

 

Les patients traités par MabThera doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion.

 

Les patients doivent recevoir une prémédication par 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse, qui doit être terminée 30 minutes avant les perfusions de MabThera, afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion. Une prémédication par un analgésique/antipyrétique (ex : paracétamol) et un antihistaminique (ex : diphénhydramine) doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Un cycle de traitement par MabThera est constitué de deux perfusions intraveineuses de 1000 mg. La posologie recommandée de MabThera est de 1000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 1000 mg à deux semaines d'intervalle.

 

La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée à la 24ème semaine après le cycle précédent. Un nouveau cycle doit être instauré après ce délai s'il persiste une activité résiduelle de la maladie. Sinon, le retraitement devra être reporté et instauré dès que la maladie redevient active.

 

Des données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement atteinte dans les 16 à 24 semaines suivant le cycle initial de traitement. La prolongation du traitement doit être reconsidérée avec précaution chez les patients pour lesquels le bénéfice thérapeutique durant cette période n'a pas été mis en évidence.

 

Première perfusion de chaque traitement

Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

 

Deuxième perfusion de chaque traitement

La vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

 

Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique

 

Les patients traités par MabThera doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion.

 

Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique (par exemple, paracétamol) et un antihistaminique (par exemple, diphenhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de MabThera.

 

La dose recommandée de MabThera pour le traitement d'induction de la rémission de la Granulomatose avec polyangéite et de la Polyangéite microscopique est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines (quatre perfusions au total).

 

L'administration de la méthylprednisolone par voie intraveineuse à une posologie de 1 000 mg par jour est recommandée pendant 1 à 3 jours avant la première perfusion de MabThera (la dernière dose de méthylprednisolone peut être administrée le même jour que la première perfusion de MabThera). Ce traitement doit être poursuivi par l'administration de prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction progressive de la posologie aussi rapide que possible en fonction de la clinique) pendant et après le traitement par MabThera.

 

Première perfusion : Il est recommandé de débuter la perfusion de MabThera à une vitesse de 50 mg/h ; ensuite la vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

 

Perfusions ultérieures (2ème à 4ème perfusions) : Lors des perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

 

Un traitement prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandé chez les patients atteints de Granulomatose avec polyangéite ou de Polyangéite microscopique pendant et après le traitement par MabThera, de manière appropriée.

 

Populations particulières

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de MabThera chez les enfants n'ont pas encore été établies.

 

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans).

 

Mode d'administration

 

Une prémédication par un antipyrétique et un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de MabThera.

 

Dans la polyarthrite rhumatoïde, la prémédication par glucocorticoïdes doit également être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion.

 

Une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le traitement d'un lymphome non-hodgkinien et d'une leucémie lymphoïde chronique.

 

Première perfusion

Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

 

Perfusions ultérieures

Lors des perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

 

La solution de MabThera préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.

 

Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d'un syndrome de relargage de cytokines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Chez les patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien, il faudra pratiquer des examens biologiques appropriés pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire. Chez tous les patients, la perfusion ne doit pas être reprise avant disparition complète de tous les symptômes et avant normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La perfusion peut ensuite être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale. Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l'arrêt du traitement doit être sérieusement envisagé au cas par cas.

 

Des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables) répondent habituellement à une réduction de la vitesse de la perfusion. Celle-ci peut être augmentée en fonction de l'amélioration des symptômes.



Contre indications

Contre-indications d'utilisation dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde chronique


Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines murines.

Infections sévères, évolutives (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients ayant un déficit immunitaire sévère.

Contre-indications d'utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique


Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines murines.

Infections sévères, évolutives (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Patients ayant un déficit immunitaire sévère.

Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association (NYHA) Classe IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi concernant les autres maladies cardiovasculaires).



Effets indésirables Mabthera

Expérience dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique

Le profil général de tolérance de MabThera dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et depuis la mise sur le marché. Ces patients ont été traités avec MabThera en monothérapie (en traitement d'induction ou en traitement d'entretien après un traitement d'induction) ou en association à une chimiothérapie.

 

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant du MabThera étaient des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues lors de la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue considérablement lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1 % après la huitième cure de MabThera.

 

Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus au cours des études cliniques chez approximativement 30 à 55 % des patients atteints de lymphome non-hodgkinien et chez 30 à 50 % des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique.

 

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient :

• des réactions liées à la perfusion (incluant le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse tumorale), voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

• des infections, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

• des événements cardio-vasculaires, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

 

D'autres effets indésirables graves tels que des réactivations d'hépatite B et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec MabThera seul ou en association avec des chimiothérapies sont résumées dans les tableaux ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Les effets indésirables identifiés uniquement depuis la commercialisation, et pour lesquels la fréquence ne peut pas être estimée, sont listés dans la colonne « inconnu ».

 

Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou depuis la commercialisation chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien ou de leucémie lymphoïde chronique traités avec MabThera en monothérapie / entretien ou en association à une chimiothérapie
Système classe-organe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare

Inconnu8

Infections et infestations

infections

bactériennes,

infections

virales,

+ bronchites

septicémie,

+ pneumonie,

+ infection fébrile,

+ zona,

+ infection des voies respiratoires, infections fongiques, infections d'étiologie inconnue,+bronchite aigüe,+sinusite, hépatite B1

 

infections virales graves2Infections à Pneumocystis jirovecii

LEMP

 
Affections hématologiques et du système lymphatique

neutropénie, leucopénie, +neutropénie fébrile, + thrombopénie

anémie,

+ pancytopénie, +granulocytopénie

troubles de la

coagulation,

aplasie

médullaire,

anémie

hémolytique,

lymphadénopa

thie

 

augmentation transitoire des taux sériques d'IgM3

neutropénie tardive3

Affections du système immunitaire

réactions liées à la perfusion, angio-oedème

hypersensibilité

 

anaphylaxie

syndrome de lyse tumorale, syndrome de relargage des cytokines4, maladie sérique

Thrombocyto

pénie aigüe réversible liée à la perfusion4

Troubles du métabolisme et de la nutrition  

hyperglycémie, perte de poids, oedème périphérique, oedème du visage, augmentation des LDH, hypocalcémie

       
Affections psychiatriques    

dépression, nervosité

     
Affections du système nerveux  

paresthésies, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, anxiété

dysgueusie

 

neuropathie périphérique, paralysie du nerf facial5

neuropathie crânienne, perte d'autres sens5

Affections oculaires  

troubles lacrymaux, conjonctivite

   

perte sévère de la vision5

 
Affections de l'oreille et du labyrinthe  

acouphènes, otalgie

     

perte de l'audition5

Affections cardiaques  

+ infarctus du

myocarde4 et 6,

arythmie,

+ fibrillation

auriculaire,

tachycardie,+troubles

cardiaques

+ insuffisance

ventriculaire

gauche,

+ tachycardie

supraventriculai

re,

+ tachycardie

ventriculaire,

+ angine de

poitrine, +

ischémie

myocardique,

bradycardie

événements cardiaques sévères 4 et 6

insuffisance cardiaque4 et 6,

 
Affections vasculaires  

hypertension, hypotension orthostatique, hypotension

   

vascularite (à prédominan

ce cutanée),

vascularite

leucocytoclasique

 
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales  

bronchospasme4, troubles respiratoires, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite

asthme,

bronchiolite

oblitérante,

troubles

pulmonaires,

hypoxie

Pneumopa

thie

interstitielle

7

insuffisance respiratoire4

infiltrats pulmonaires

Affections gastro-intestinales

nausées

vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation laryngée

dilatation abdominale

 

perforation

gastro-intestinale7

 
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

prurit, rash,+alopécie

urticaire, sudation, sueurs nocturnes,+affections cutanées

   

réactions cutanées bulleuses sévères, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de

Lyell

(nécrolyse

épidermique

toxique)7

 
Affections musculo-squelettiques et systémiques  

hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs cervicales, douleurs

       
Affections du rein et des voies urinaires        

insuffisance rénale4

 
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

fièvre, frissons,

asthénie,

céphalées

douleurs d'origine tumorale, bouffées vasomotrices, malaise, rhume,+fatigue,+tremblements,+défaillance multi-viscérale4

douleurs au site de perfusion

     
Investigations

diminution des taux d'IgG

         

Pour chacun des termes, le calcul de la fréquence a été basé sur les effets de tous grades (de peu grave à grave), excepté pour les termes avec la marque "+" où la fréquence était basée sur les effets graves ( ≥ au grade 3 des critères de toxicité courants de l'Institut National de cancérologie (NCI)). Seules les fréquences les plus élevées observées lors des études cliniques ont été rapportées.

1 incluant des réactivations et des primo-infections ; fréquence basée sur le groupe R-FC chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires

2 voir également la rubrique infection ci-dessous

3 voir également la rubrique effets indésirables hématologiques ci-dessous

4 voir également la rubrique réactions liées à la perfusion ci-dessous. Des cas de décès ont été rarement rapportés.

5 signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à des temps différents, jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement par MabThera

6 principalement observés chez des patients ayant des antécédents cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique et étaient la plupart du temps associés à des réactions liées à la perfusion

7 incluant des cas de décès

8 fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Les événements suivants, rapportés comme effets indésirables durant les études cliniques, ont été rapportés selon une incidence similaire ou moindre dans le groupe MabThera comparé au groupe contrôle : hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.

 

Réactions liées à la perfusion

Des signes et symptômes suggérant une réaction liée à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50 % des patients au cours des études cliniques, et ont principalement été observés lors de la première perfusion, habituellement dans les deux premières heures. Ces symptômes comprenaient principalement fièvre, frissons et tremblements. D'autres symptômes ont inclus bouffées vasomotrices, angio-oedème, bronchospasme, vomissements, nausées, urticaire/rash, fatigue, céphalées, irritation laryngée, rhinite, prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes évocateurs du syndrome de lyse tumorale. Des réactions sévères liées à la perfusion (telles que bronchospasme, hypotension) sont survenues au maximum dans 12 % des cas. D'autres réactions ont été rapportées : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Des exacerbations de troubles cardiaques pré-existants tels que angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive ou événements cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), oedème pulmonaire, défaillance multi-viscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de relargage des cytokines, insuffisance rénale et insuffisance respiratoire ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou pas connues. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a considérablement diminué lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1% à la huitième cure de MabThera.

 

Infections

MabThera induit une déplétion en lymphocytes B chez environ 70 à 80 % des patients, mais est associé à une diminution du taux sérique d'immunoglobulines seulement chez une minorité de patients.

 

Des infections localisées à Candida ainsi que des zonas ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans le groupe MabThera lors des études randomisées. Des infections sévères ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par MabThera en monothérapie. Des fréquences plus élevées d'infections, incluant les infections de grade 3 ou 4, ont été observées avec MabThera en traitement d'entretien jusqu'à 2 ans comparé au groupe observation. Aucune toxicité cumulative en termes d'infections n'a été rapportée sur les 2 ans de la période d'entretien. De plus, d'autres infections virales graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, dont certaines ont été fatales, ont été rapportées lors de traitement par MabThera. La plupart des patients ont reçu MabThera en association à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves sont par exemple des infections à Herpes Virus (Cytomegalovirus, Herpesvirus Varicellae, et Herpes Simplex Virus), à virus JC (Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP)) et au virus de l'hépatite C. Des cas de LEMP fatale ont également été rapportés après une progression de la maladie et un retraitement dans les études cliniques. Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés, la majorité d'entre eux était survenue chez les sujets traités par MabThera en association à une chimiothérapie cytotoxique. Chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, l'incidence des hépatites B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) a été de 2 % dans le groupe R-FC versus 0 % dans le groupe FC. Une progression du sarcome de Kaposi a été observée chez des patients ayant un sarcome de Kaposi pré-existant et exposés au rituximab. Ces cas sont survenus dans des indications non approuvées et la majorité de ces patients étaient VIH-positif.

 

Effets indésirables hématologiques

Lors des études cliniques avec MabThera en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles, sont survenues chez une minorité de patients. Une neutropénie sévère (grade 3/4) a été rapportée chez 4,2 % des patients, une anémie chez 1,1 % des patients et une thrombopénie chez 1,7 % des patients. Lors de la phase d'entretien par MabThera jusqu'à 2 ans, une leucopénie (5 % vs 2 %, de grade 3/4) et une neutropénie (10 % vs 4 %, de grade 3/4) ont été rapportées avec une incidence plus élevée comparée au groupe observation. L'incidence des thrombopénies était faible (< 1 %, grade 3/4) et n'était pas différente entre les groupes de traitement. Au cours du traitement, dans les études cliniques avec MabThera en association à une chimiothérapie, une leucopénie de grade 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), une neutropénie de grade 3/4 (R-CVP 24 % vs CVP 14 % ; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % chez les patients LLC non précédemment traités), une pancytopénie de grade 3/4 (R­FC 3 % vs FC 1 % chez les patients LLC non précédemment traités) ont été généralement rapportées avec des fréquences plus élevées comparées à la chimiothérapie seule. Cependant, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités avec MabThera et une chimiothérapie n'était pas associée à une incidence plus élevée d'infections et d'infestations comparée aux patients traités avec une chimiothérapie seule. Les études chez les patients LLC non précédemment traités et en rechute ou réfractaires ont mis en évidence, chez au maximum 25% des patients traités par R-FC, une neutropénie prolongée (définie par un nombre de neutrophiles restant inférieur à 1 x 109/l entre les 24ème et 42ème jours suivant la dernière perfusion) ou ayant un délai de survenue tardif (défini par un nombre de neutrophiles restant inférieur à 1 x 109/l plus de 42 jours après la dernière perfusion chez des patients n'ayant pas précédemment présenté de neutropénie prolongée ou ayant présenté une neutropénie normalisée en moins de 42 jours) après un traitement par MabThera associé à FC Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence des anémies. Des cas de neutropénies tardives sont survenus plus de quatre semaines après la dernière perfusion de MabThera. Dans l'étude en première ligne de traitement dans la LLC, les patients ayant un stade C de Binet dans le groupe R-FC ont présenté plus d'effets indésirables que ceux du groupe FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude LLC en rechute ou réfractaire, des thrombopénies de grade 3/4 ont été rapportées chez 11 % des patients du groupe R-FC, comparées à 9 % des patients du groupe FC.

 

Dans les études avec MabThera chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des augmentations transitoires des taux sériques d'IgM, qui peuvent être associées à un syndrome d'hyperviscosité, ont été observées après l'initiation du traitement. L'augmentation transitoire des IgM est en général revenue à un taux basal dans les quatre mois.

 

Réactions cardio-vasculaires

Lors des études cliniques avec MabThera en monothérapie, des réactions cardio-vasculaires ont été rapportées chez 18,8 % des patients avec comme événements les plus fréquemment rapportés une hypotension et une hypertension. Des arythmies de grade 3 ou 4 (incluant des tachycardies ventriculaires et supra-ventriculaires) et des angines de poitrine ont été rapportées lors de la perfusion. Lors du traitement d'entretien, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 a été comparable entre les patients traités avec MabThera et le groupe observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (incluant fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie cardiaque) chez 3 % des patients traités avec MabThera comparés à moins de 1 % dans le groupe observation. Lors des études évaluant MabThera en association à une chimiothérapie, l'incidence des arythmies de grade 3 à 4, principalement des arythmies supraventriculaires telles que tachycardie et flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies étaient survenues soit pendant la perfusion de MabThera, soit étaient associées à des facteurs de prédisposition tels que fièvre, infections, infarctus aigu du myocarde ou à des pathologies respiratoires et cardio-vasculaires pré-existantes. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et CHOP n'a été observée en ce qui concerne l'incidence des autres événements cardiaques de grade 3 à 4 incluant insuffisance cardiaque, myocardiopathie et manifestations de coronaropathie. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles cardiaques de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 3 %) et dans celle en rechute ou réfractaire (R-FC 4 % vs FC 4 %).

 

Système respiratoire

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.

 

Evénements neurologiques

Pendant la période de traitement, 4 patients (2 %) du groupe R-CHOP ayant tous des facteurs de risque cardio-vasculaire ont présenté des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques pendant le premier cycle de traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne l'incidence des autres événements thromboemboliques. A contrario, 3 patients (1,5 %) du groupe CHOP ont présenté des événements vasculaires cérébraux qui se sont tous produits pendant la période de suivi. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles du système nerveux de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 4 %) et dans celle en rechute ou réfractaire (R-FC 3 % vs FC 3 %).

 

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, céphalées, crises épileptiques et altération mentale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des patients, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.

 

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale, conduisant dans certains cas au décès, ont été observés chez des patients recevant MabThera pour le traitement d'un lymphome non-hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, MabThera était associé à une chimiothérapie.

 

Taux sériques des IgG

Dans les études cliniques évaluant MabThera en traitement d'entretien dans le lymphome folliculaire réfractaire ou en rechute, les taux sériques médians d'IgG étaient en-dessous de la limite inférieure de la normale (< 7 g/l) après le traitement d'induction dans les deux groupes observation et MabThera. Dans le groupe observation, le taux sérique médian des IgG est ensuite monté au-dessus de la limite inférieure de la normale, alors qu'il est demeuré constant dans le groupe MabThera. La proportion de patients présentant des taux sériques d'IgG en-dessous de la limite inférieure de la normale était d'environ 60 % durant les 2 ans de traitement dans le groupe traité par MabThera, alors qu'elle a diminué dans le groupe observation (36 % après 2 ans).

 

Un petit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la littérature a été observé chez des enfants traités par MabThera, dans certains cas sévères et nécessitant un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.

 

Populations particulières de patients - MabThera en monothérapie

Patients âgés (≥ 65 ans) :

L'incidence des effets indésirables de tous grades ainsi que des effets indésirables de grade 3/4 était similaire chez les patients âgés comparée aux patients jeunes (< 65 ans).

 

Forte masse tumorale

L'incidence des effets indésirables de grade 3/4 a été plus élevée chez les patients présentant une forte masse tumorale que chez les patients n'ayant pas de forte masse tumorale (25,6 % versus 15,4 %). L'incidence des effets indésirables de tous grades a été comparable dans les deux groupes.

 

Retraitement

Dans la population retraitée par MabThera, le pourcentage de patients ayant rapporté un effet indésirable a été comparable à celui observé dans la population de patients traitée une première fois (pour les effets indésirables de tous grades et ceux de grade 3/4).

 

Populations particulières de patients - MabThera en association

Patients âgés (≥ 65 ans)

L'incidence des effets indésirables hématologiques/lymphatiques de grade 3/4 était plus élevée chez les patients âgés comparée aux patients plus jeunes (< 65 ans), dans la LLC non précédemment traitée, en rechute ou réfractaire.

 

Expérience acquise dans la polyarthrite rhumatoïde

 

Le profil général de tolérance de MabThera dans la polyarthrite rhumatoïde est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.

 

Le profil de tolérance de MabThera chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère est résumé dans les rubriques ci-après. Au cours des essais cliniques, plus de 3100 patients ont reçu au moins un traitement et ont été suivis pendant des périodes allant de 6 mois à plus de 5 ans ; environ 2400 patients ont reçu deux cycles de traitement ou plus dont plus de 1000 ont reçu au moins 5 cycles. Les données de tolérance collectées sur MabThera depuis sa commercialisation reflètent le profil d'effets indésirables attendu tel que décrit dans les études cliniques de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les patients ont reçu 2 x 1000 mg de MabThera à deux semaines d'intervalle, ainsi que du méthotrexate (10-25 mg/semaine). Les perfusions de MabThera ont été administrées après une perfusion intraveineuse de 100 mg de méthylprednisolone ; la majorité des patients a également reçu un traitement par prednisone orale pendant 15 jours. Les événements sont listés dans le Tableau 2. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Les événements indésirables les plus fréquents considérés comme liés à l'administration de MabThera ont été les réactions liées à la perfusion. L'incidence globale des réactions liées à la perfusion dans les essais cliniques a été de 23% lors de la première perfusion et a diminué lors des perfusions ultérieures. Les réactions graves liées à la perfusion ont été peu fréquentes (0,5% des patients) et ont été observées principalement lors du1er cycle. Outre les effets indésirables observés lors des essais cliniques PR avec le rituximab, des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ainsi que des réactions de type sérique ont été rapportées depuis la commercialisation de MabThera.

 

Tableau 2 Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera au cours des études cliniques et depuis la commercialisation
Système classe-organe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare
Infections et infestations

Infections des voies respiratoires hautes, infections des voies urinaires

Bronchite, sinusite, gastroentérite, pied d'athlète

   

LEMP,

réactivation d'hépatite B

Affectionshématologiques et du système lymphatique  

Neutropénie1

 

Neutropénie tardive2

Réaction de type maladie sérique

Affections cardiaques      

Angine de

poitrine,

fibrillation

auriculaire,

insuffisance

cardiaque,

infarctus du

myocarde

Flutter auriculaire

Affections du système immunitaire

3 Réactions liées à la perfusion (hypertension,

nausées, rash,

fièvre, prurit,

urticaire, irritation

pharyngée,

bouffées

vasomotrices,

hypotension,

rhinite, frissons,

tachycardie,

fatigue, douleur

oropharyngée,

oedème

périphérique,

érythème)

 

3 Réactions liées à la perfusion (oedème généralisé, bronchospasme, sifflements respiratoires, oedème laryngé, oedème de Quincke, prurit généralisé,

anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes)

   
Troubles généraux et anomalies au site d'administration    
Troubles du métabolisme et de la nutrition  

Hypercholestérolé

mie

     
Affections du système nerveux

céphalée

Paresthésies, migraine, étourdissement, sciatique

     
Affections de la peau et du tissu sous-cutané  

Alopécie

   

Syndrome de

Lyell

(nécrolyse

épidermique

toxique),

syndrome de

Stevens-

Johnson5

Affections psychiatriques  

Dépression, anxiété

     
Affections gastro-intestinales  

Dyspepsie, diarrhée, reflux gastro-oesophagien, ulcération buccale, douleur abdominale haute

     
Affections musculo-squelettiques  

arthralgie/douleurs ostéo-musculaires, arthrose, bursite

     
Investigations

Diminution des taux d'IgM4

Diminution des taux d'IgG4

     

1 Fréquence provenant des valeurs biologiques collectées lors du suivi biologique de routine dans le cadre des essais cliniques.

2 Fréquence provenant de données post-commercialisation.

3 Réactions survenues pendant ou dans les 24h suivant la perfusion. Voir également les réactions liées à la perfusion ci-dessous. Les réactions liées à la perfusion peuvent être dues à une réaction d'hypersensibilité et/ou liées au mécanisme d'action du produit.

4 Inclut des observations obtenues lors des contrôles biologiques de routine.

5 Inclut des cas de décès.

 

Retraitement

Le profil de tolérance de retraitement des patients est similaire à celui observé après le traitement initial. Le taux de tous les effets indésirables survenus après une première exposition à MabThera a été plus élevé durant les six premiers mois, puis a diminué. Ceci est principalement dû aux réactions liées à la perfusion (effets indésirables les plus fréquents au cours du premier cycle de traitement), à l'exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde et aux infections qui ont été plus fréquentes durant les 6 premiers mois de traitement.

 

Réactions liées à la perfusion

Les effets indésirables les plus fréquents suivant l'administration de MabThera au cours des essais cliniques ont été les réactions liées à la perfusion (voir tableau 2). Parmi les 3189 patients traités par MabThera, 1135 (36%) ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, avec 733/3189 (23%) des patients présentant une réaction liée à la perfusion après la première perfusion du traitement initial. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de perfusions. Au cours des essais cliniques, moins de 1% (17/3189) des patients ont eu une réaction grave liée à la perfusion. Aucun décès, ni événement CTC de grade 4 lié à une réaction à la perfusion n'a été observé dans les essais cliniques. La proportion d'événements CTC de grade 3, ainsi que des réactions liées à la perfusion ayant conduit à un arrêt de traitement, a diminué avec le nombre de perfusions et a été rare à partir de 3 cycles de traitement. La prémédication avec un glucocorticoïde par voie intraveineuse a réduit significativement l'incidence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (voir rubriquePosologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Des réactions sévères liées à la perfusion d'évolution fatale ont été rapportées depuis la commercialisation.

Infections

Le taux global d'infection sous MabThera a été d'environ 94 pour 100 patient-années. Les infections étaient principalement légères à modérées et étaient principalement des infections respiratoires hautes et des infections urinaires. L'incidence des infections graves ou ayant nécessité des antibiotiques par voie intraveineuse, a été environ de 4 pour 100 patient-années. Il n'y a pas eu d'augmentation significative du taux d'infection grave après plusieurs cycles de MabThera. Des infections des voies respiratoires basses (y compris pneumonie) ont été rapportées durant les essais cliniques, avec une incidence similaire dans les bras MabThera et dans les bras-contrôle.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de maladies auto-immunes. Celles-ci incluent la polyarthrite rhumatoïde et des maladies auto-immunes hors AMM dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.

Des cas de réactivation d'une hépatite B ont été rapportés chez des patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien traités par rituximab en association à une chimiothérapie cytotoxique (voir lymphomes non hodgkiniens). Des réactivations d'infection d'hépatite B ont aussi été très rarement rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera (voir rubrique

4.4).

Evénements cardio-vasculaires

Un taux de 1,3 pour 100 patient-années d'événements cardiaques graves a été rapporté chez les patients traités par MabThera comparé à un taux de 1,3 pour 100 patient-années chez les patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients ayant présenté des événements cardiaques (graves ou non) n'a pas augmenté avec le nombre de cycles de traitement.

Neutropénie

Des cas de neutropénie associés au traitement par MabThera ont été observés, la majorité d'entre eux ayant été transitoires et d'intensité légère à modérée. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après l'administration de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans la période des essais cliniques contrôlée versus placebo, 0,94% (13/1382) des patients traités par rituximab et 0,27% (2/731) des patients sous placebo ont présenté une neutropénie sévère.

Des cas de neutropénie, y compris des cas de neutropénie sévère tardive et persistante, ont été rarement rapportés depuis la commercialisation, certains d'entre eux ont été associés à des infections d'évolution fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.

Anomalies des paramètres biologiques

Une hypogammaglobulinémie (IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients PR traités par MabThera. Globalement il n'a pas été observé d'augmentation du taux d'infections ou d'infections graves après la survenue d'un taux bas des IgG ou IgM (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Un petit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la littérature a été observé chez des enfants traités par MabThera, dans certains cas sévères et nécessitant un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.

Expérience acquise dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique

Dans l'étude clinique dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique, 99 patients ont été traités par MabThera (375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4 semaines) et des glucocorticoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables indiqués dans le Tableau 3 sont tous les effets survenus avec une incidence ≥ 5 % dans le groupe ayant reçu MabThera.

Tableau 3. Effets indésirables survenus à 6 mois chez ≥ 5 % des patients traités par MabThera, et à une fréquence plus importante que pour le comparateur, dans l'étude clinique pivot.

Système classe-organe

Effets indésirables

Rituximab (n=99)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie 7%

Affections gastro-intestinales

Diarrhée 18%
Dyspepsie 6%
Constipation 5%

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdèmes périphériques 16%

Affections du système immunitaire

Syndrome de relargage des cytokines 5%

Infections et infestations

Infections des voies urinaires 7%
Bronchites 5%
Zona 5%
Rhinopharyngites 5%

Investigations

Diminution de l'hémoglobine 6%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie 5%

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasmes musculaires 18%
Arthralgies 15%
Douleurs dorsales 10%

Faiblesse musculaire

5%

Douleurs musculo-squelettiques

5%

Douleurs aux extrémités

5%

Affections du système nerveux

Vertiges

10%

Tremblements

10%

Affections psychiatriques

Insomnie

14%

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

12%

Dyspnée

11%

Epistaxis

11%

Congestion nasale

6%

Affection de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné

7%

Affections vasculaires

Hypertension

12%

Bouffées vasomotrices

5%

Informations complémentaires sur certains effets indésirables :

 

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion dans l'étude clinique dans la GPA et la PAM ont été définies comme tout événement indésirable survenu dans les 24 heures suivant une perfusion et considéré comme relié à la perfusion par les investigateurs dans la population évaluée pour la tolérance. Quatre-vingt-dix-neuf patients ont été traités par MabThera et 12 % ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion. Toutes les réactions liées à la perfusion ont été de grade 1 ou 2 selon la classification CTC. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquemment observées ont été les suivantes : syndrome de relargage des cytokines, bouffées vasomotrices, irritation de la gorge et tremblements. MabThera a été administré en association aux glucocorticoïdes intraveineux, qui ont pu réduire l'incidence et la sévérité de ces événements.

 

Infections

Chez les 99 patients traités par MabThera, le taux global d'infections a été d'environ 237 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 197-285) à 6 mois. Les infections le plus souvent de sévérité légère à modérée, ont été principalement des infections des voies respiratoires supérieures, un zona et des infections des voies urinaires. Le taux d'infections graves a été d'environ 25 pour 100 patient-années.

 

L'infection grave la plus fréquemment rapportée dans le groupe MabThera a été la pneumonie qui est survenue à une fréquence de 4 %.

 

Affections malignes

L'incidence des affections malignes chez les patients traités par MabThera dans l'étude clinique dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique a été de 2,00 pour 100 patient-années à la date de clôture générale de l'étude (lorsque le dernier patient a terminé la période de suivi). Sur la base des ratios d'incidence standardisés, l'incidence des affections malignes apparaît similaire à celle précédemment rapportée chez les patients atteints de vascularite à ANCA.

 

Affections cardiovasculaires

Des événements cardiaques sont survenus à un taux approximatif de 273 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 149-470) à 6 mois. Le taux d'événements cardiaques graves était de 2,1 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 3 -15). Les événements les plus fréquemment rapportés étaient une tachycardie (4%) et une fibrillation auriculaire (3%) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Réactivation du virus de l'hépatite B

Depuis la commercialisation, un faible nombre de cas de réactivation du virus de l'hépatite B, dont certains ayant eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique recevant Mabthera.

 

Hypogammaglobulinémies

Une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM inférieures à la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et de Polyangéite microscopique traités par MabThera. À 6 mois, dans l'étude contrôlée, multicentrique, de non-infériorité, randomisée, en double aveugle, il y avait dans le groupe MabThera, respectivement 27 %, 58 % et 51 % des patients présentant des niveaux d'immunoglobulines normaux à l'inclusion qui ont présenté des taux faibles d'IgA, d'IgG et d'IgM par rapport à 25 %, 50% et 46 % des patients du groupe cyclophosphamide. Il n'a pas été observé d'augmentation du taux global d'infections ou d'infections graves chez les patients présentant des concentrations faibles d'IgA, d'IgG ou d'IgM.

 

Neutropénie

Dans l'étude contrôlée, multicentrique, de non-infériorité, randomisée, en double aveugle dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique, 24 % des patients du groupe MabThera (un seul cycle) et 23 % des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade ≥ 3 selon la classification CTC. La neutropénie n'a pas été associée à une augmentation des infections graves chez les patients traités par MabThera. L'effet de multiples cycles de MabThera sur la survenue d'une neutropénie chez des patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et de Polyangéite microscopique n'a pas été étudié au cours des études cliniques.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.

Précautions d'emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité du produit administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.

 

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

 

Tous les patients traités par MabThera pour une polyarthrite rhumatoïde, ou pour unegranulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion. La carte de surveillance du patient contient des informations importantes de tolérance concernant l'augmentation du risque potentiel d'infections dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

 

De très rares cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de MabThera. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d'une LEMP. En cas de suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de MabThera devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé.

 

En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés.

 

Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

 

En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par MabThera devra être définitivement arrêté.

 

Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement on ne sait pas si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.

 

Lymphomes non-hodgkiniens et leucémie lymphoïde chronique

 

Réactions liées à la perfusion

 

Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (≥ 25 x 109/l) de cellules malignes circulantes, tels que les patients atteints de LLC, pourraient être plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines et devront donc être traités avec une très grande prudence. Ces patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de réduire la vitesse de cette perfusion ou de diviser la posologie sur deux jours pour le premier cycle et pour chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours >25 x 109/l.

 

Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associés à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des lactates déshydrogénases (LDH), évocateurs entre autre d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu'un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un oedème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines.

 

Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77% des patients traités par MabThera (incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un bronchospasme chez 10 % des patients) voir rubrique Effets indésirables. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de MabThera après administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères.

 

L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de MabThera. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines.

 

D'autres réactions ont été rapportées dans certains cas: infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aigüe réversible.

 

L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de MabThera doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.

 

Troubles cardiaques

Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par MabThera. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.

 

Toxicité hématologique

Bien que MabThera en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109/l, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. MabThera a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.

 

Pendant le traitement par MabThera, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.

 

Infections

Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par MabThera (voir rubrique Effets indésirables). MabThera ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, voir rubrique Contre-indications).

 

La prudence est recommandée en cas d'utilisation de MabThera chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves (voir rubrique Effets indésirables).

 

Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez les sujets recevant MabThera, y compris des hépatites fulminantes ayant entraîné le décès. La majorité de ces sujets était également exposée à une chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d'une étude dans la LLC chez des patients en rechute ou réfractaires suggèrent que le traitement par MabThera peut également aggraver l'évolution des infections primitives par le virus de l'hépatite B. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être systématiquement réalisé chez les patients à risque de développer une infection au VHB, avant l'instauration du traitement par MabThera. Les porteurs sains du VHB et les patients présentant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de rechercher des signes cliniques et biologiques d'une infection active au VHB pendant le traitement et plusieurs mois (jusqu'à sept) après le traitement par MabThera.

 

De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés lors de l'utilisation de MabThera dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des patients avait reçu le rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

 

Immunisation

La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par MabThera n'a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC et la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude non randomisée, des patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien de bas grade en rechute, qui ont reçu MabThera en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène "hémocyanine de patelle" (4 % vs 76 %, réponse évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Etant donné les similitudes entre les deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a pas été étudié dans les essais cliniques.

 

Les titres d'anticorps moyens avant traitement contre un groupe d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après traitement par MabThera.

 

Réactions cutanées

Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (voir rubrique Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, le traitement doit être définitivement arrêté.

 

Polyarthrite rhumatoïde, Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique

 

Patients naïfs de méthotrexate (MTX) atteints de Polyarthrite rhumatoïde

L'utilisation de MabThera n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un rapport bénéfice-risque favorable n'a pas été établi.

 

Réactions liées à la perfusion

MabThera est associé à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de MabThera. Dans la Polyarthrite rhumatoïde, une prémédication par glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de MabThera, afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration et rubrique Effets indésirables).

 

Des réactions sévères liées à la perfusion d'évolution fatale ont été rapportées chez des patients atteints de Polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation. Dans la Polyarthrite rhumatoïde, la plupart des événements liés à la perfusion rapportés dans les essais cliniques était d'intensité faible à modérée. Les symptômes les plus fréquents sont les réactions allergiques comme: céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (voir rubrique Effets indésirables). Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt de la perfusion de MabThera et l'administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Les patients atteints de pathologie cardiaque préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires doivent être étroitement surveillés. En fonction de la sévérité des réactions liées à la perfusion et de leur prise en charge, le traitement par Mabthera devra être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre (par exemple, de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes.

 

Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de MabThera.

 

On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de MabThera chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par MabThera, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par conséquent, avant tout traitement par MabThera chez les patients ayant des antécédents cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires, il convient de prendre en considération le risque de complications cardio-vasculaires résultant de réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de MabThera doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.

 

Les réactions liées à la perfusion au cours des études cliniques chez les patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et de Polyangéite microscopique ont été similaires à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique Effets indésirables).

 

Troubles cardiaques

Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par MabThera. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques doivent être étroitement surveillés (voir la rubrique Réactions liées à la perfusion ci-dessus).

 

Infections

Du fait du mécanisme d'action de MabThera et des connaissances sur le rôle important des lymphocytes B dans le maintien de la réponse immunitaire normale, les patients présentent un risque d'infection augmenté après un traitement par MabThera (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par MabThera (voir rubrique Effets indésirables). MabThera ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, voir rubrique Contre-indications) ou d'immunodépression sévère (par exemple, lorsque les taux de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de MabThera chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (voir rubrique Effets indésirables). La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par MabThera.

 

L'apparition de signes d'infection après un traitement par MabThera doit motiver un examen immédiat des patients et l'instauration d'un traitement approprié. Avant d'être retraités par MabThera, les patients devront être examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection.

 

De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) fatale ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.

 

Infections par le virus de l'hépatite B

Des cas de réactivation d'hépatite B, comprenant des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de Polyarthrite rhumatoïde, de Granulomatose avec polyangéite et de Polyangéite microscopique traités par MabThera.

 

Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être systématiquement réalisé chez les patients à risque de développer une infection au VHB, avant l'instauration du traitement par MabThera. Les porteurs sains du VHB et les patients présentant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de rechercher des signes cliniques et biologiques d'une infection active au VHB pendant le traitement et plusieurs mois après le traitement par MabThera.

 

Neutropénie tardive

Faire une numération des neutrophiles avant chaque cycle de MabThera et régulièrement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement, ainsi que devant des signes ou des symptômes d'infection (voir rubrique Effets indésirables).

 

Réactions cutanées

Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (voir rubrique Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, le traitement doit être définitivement arrêté.

 

Immunisation

Avant de débuter un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et suivre les recommandations en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4 semaines avant la première administration de MabThera.

 

La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par MabThera n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au cours du traitement par MabThera, ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques.

 

Les patients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude randomisée, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera et méthotrexate ont présenté comparativement aux patients sous méthotrexate seul une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au néoantigène "hémocyanine de patelle" (47 % vs 93 %), 6 mois après le traitement par MabThera. Si une vaccination par un vaccin non vivant s'avère nécessaire au cours du traitement par MabThera, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain traitement par MabThera.

Au cours de l'expérience de traitements répétés par MabThera sur un an dans la Polyarthrite rhumatoïde, les proportions de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae, les virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires à celles observées avant traitement.

 

Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond dans la Polyarthrite rhumatoïde L'utilisation concomitante de MabThera avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde que ceux mentionnés aux rubriques indication et posologie n'est pas recommandée.

 

Les données de tolérance, issues des essais cliniques, relatives à l'utilisation d'autres traitements de fond (y compris des anti-TNF ou d'autres agents biologiques) après un traitement par MabThera sont limitées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les données disponibles indiquent que le taux d'infection cliniquement pertinente est inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez des patients préalablement traités par MabThera. Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'infection s'ils reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres traitements de fond après leur traitement par MabThera.

 

Tumeur maligne

Les agents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Compte tenu de l'expérience limitée de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique Effets indésirables), les données disponibles ne semblent suggérer aucune augmentation du risque de malignité. Cependant, à ce jour, il n'est pas possible d'exclure le risque de développer des tumeurs solides.



Interactions avec d'autres médicaments

On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles de MabThera avec d'autres médicaments.

 

Chez les patients atteints de LLC, l'administration concomitante de MabThera n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la fludarabine et du cyclophosphamide. De plus, il n'y a pas eu d'effet de la fludarabine et du cyclophosphamide sur les paramètres pharmacocinétiques du rituximab.

 

L'administration concomitante avec le méthotrexate n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

 

Chez les patients ayant des taux décelables d'anticorps anti-murins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA), l'utilisation d'autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d'allergie ou d'hypersensibilité.

 

Dans une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 283 patients ont reçu d'autres traitements de fond avec un agent biologique après MabThera. Chez ces patients, le taux d'infection cliniquement pertinente a été de 6,01 pour 100 patient-années lors du traitement par MabThera, comparé à 4,97 pour 100 patient-années après un traitement par un autre agent biologique.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Les IgG sont connues pour traverser la barrière foeto-placentaire.

 

Chez l'Homme, aucune étude clinique n'a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après exposition maternelle au MabThera. Il n'existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées d'études chez la femme enceinte, cependant une déplétion transitoire en lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu du rituximab durant leur grossesse. Pour ces raisons, MabThera ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.

 

Les études de toxicité effectuées chez le singe cynomolgus n'ont pas révélé d'embryotoxicité in utero. La descendance de femelles exposées à MabThera présentait une déplétion en lymphocytes B pendant la phase post-natale.

 

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par MabThera et pendant 12 mois après son arrêt.

 

Allaitement

Le passage du rituximab dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera et pendant 12 mois suivant son arrêt.

 

Fécondité

Actuellement il n'existe pas de données disponibles concernant les effets de MabThera sur la fécondité.



Effet sur la conduite de véhicules

Aucune étude des effets de MabThera sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été réalisée, mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les événements indésirables ne paraissent pas indiquer d'effets de cette nature.



Comment ça marche ?

Lymphomes non-hodgkiniens

A partir d'une étude pharmacocinétique d'une population de patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien (n=298) ayant reçu en perfusion unique ou répétée du rituximab seul ou en association avec une chimiothérapie « CHOP » (les doses administrées de rituximab allant de 100 à 500 mg/m2), la clairance non spécifique (CL 1 ), la clairance spécifique(CL 2 ), probablement fonction des lymphocytes B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V 1 ) ont été estimés respectivement à 0,14 l/jour, 0,59 l/jour et 2,7 l. La demi-vie médiane d'élimination terminale estimée du rituximab était de 22 jours (valeurs extrêmes, 6,1 à 52 jours). Le taux initial de cellules CD19-positives et la taille des lésions tumorales mesurables ont contribué à la variabilité de la CL 2 du rituximab, d'après les données issues de 161 patients ayant reçu 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients ayant un nombre plus élevé de cellules CD19-positives ou avec une masse tumorale de taille plus importante avaient une CL 2 plus élevée. Cependant, une grande part de la variabilité inter-individuelle de la CL 2 persistait après correction du nombre de cellules CD-19 positives et de la taille des lésions tumorales. V 1 variait en fonction de la surface corporelle et de la chimiothérapie « CHOP ». Cette variabilité de V1 (27,1 % et 19,0 %) liée respectivement à la surface corporelle (1,53 à 2,32 m2) et à l'association à une chimiothérapie « CHOP » a été relativement faible. L'âge, le sexe, la race et l'état général selon le score OMS ne modifiaient pas la pharmacocinétique du rituximab. Cette analyse suggère que l'ajustement des doses de rituximab en fonction des différentes covariables testées ne devrait pas entraîner une diminution significative de la variabilité pharmacocinétique.

 

La C max moyenne après la quatrième perfusion de rituximab, administré en perfusion intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 une fois par semaine pendant 4 semaines chez 203 patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien non précédemment traité par rituximab, a été de 486 µg/ml (valeurs extrêmes, 77,5 à 996,6 µg/ml). Le rituximab a été détecté dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du dernier traitement.

 

Lors de l'administration de rituximab à la dose de 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines à 37 patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien, la Cmax moyenne a augmenté après chaque perfusion, à partir d'une valeur moyenne de 243 µg/ml (valeurs extrêmes, 16 à 582 µg/ml) après la première perfusion jusqu'à 550 µg/ml (valeurs extrêmes, 171 à 1177 µg/ml) après la huitième perfusion.

 

Le profil pharmacocinétique du rituximab administré en 6 perfusions de 375 mg/m2en association à 6 cycles de chimiothérapie « CHOP » a été similaire à celui observé avec le rituximab seul.

 

Leucémie lymphoïde chronique

Le rituximab a été administré en perfusion intraveineuse à la posologie de 375 mg/m2 pour le premier cycle, puis augmentée à 500 mg/m2 pour chacun des 5 cycles suivants, en association à la fludarabine et cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC. La C max moyenne (N=15) a été de 408 µg/ml (valeurs extrêmes, 97 à 764 µg/ml) après la cinquième perfusion de 500 mg/m2 et la demi-vie terminale moyenne a été de 32 jours (valeurs extrêmes, 14 à 62 jours).

 

Polyarthrite rhumatoïde

Après deux perfusions I.V. de 1000 mg de MabThera effectuées à 14 jours d'intervalle, la demi-vie terminale moyenne était de 20,8 jours (8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de 0,23 l/jour (0,091 à 0,67 l/jour), et le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 4,6 l (1,7 à 7,51 l). L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les mêmes données a conduit à des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, c'est-à-dire respectivement 0,26 L/jour et 20,4 jours. Cette analyse a également révélé que la surface corporelle et le sexe constituaient les covariables les plus importantes pour expliquer la variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement par rapport à la surface corporelle, les sujets de sexe masculin avaient un volume de distribution plus important et une clairance plus rapide que les sujets de sexe féminin. Ces différences pharmacocinétiques liées au sexe ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et ne nécessitent donc aucune adaptation posologique. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

 

La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et 1000 mg au jour 1 et 15 dans quatre études. Pour toutes les études, et dans la limite des doses étudiées, la pharmacocinétique du rituximab a été dose-dépendante. Après la première perfusion, la C max moyenne sérique du rituximab variait de 157 à 171 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 298 à 341 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. Après la deuxième perfusion, la Cmax moyenne variait entre 183 et 198 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 355 à 404 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne variait de 15 à 16 jours à la dose 2 x 500 mg, et de 17 à 21 jours à la dose 2 x 1000 mg. La C max moyenne était 16 à 19% plus élevée après la deuxième perfusion qu'après la première pour les 2 doses.

 

La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et de 1000 mg lors du deuxième cycle de traitement. La C max moyenne sérique du rituximab après la première perfusion variait de 170 à 175 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 317 à 370 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La Cmax après la deuxième perfusion a été de 207 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et variait de 377 à 386 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne après la deuxième perfusion du deuxième cycle de traitement, était de 19 jours à la dose 2 x 500 mg, et variait de 21 à 22 jours à la dose 2 x 1000 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab ont été comparables sur les deux cycles de traitement.

 

Après le même schéma posologique (2 x 1000 mg, I.V., à 2 semaines d'intervalle), les paramètres pharmacocinétiques des patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF étaient comparables, avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 µg/ ml et une demi-vie terminale moyenne de 19,2 jours.

 

Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique

Sur la base de l'analyse des données pharmacocinétiques de population recueillies chez 97 patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et de Polyangéite microscopique ayant reçu quatre doses de rituximab à 375 mg/m2 une fois par semaine, la demi-vie d'élimination terminale médiane estimée a été de 23 jours (comprise entre 9 et 49 jours).

 

La clairance moyenne et le volume de distribution du rituximab ont été respectivement de 0,313 l/jour (comprise entre 0,116 et 0,726 l/jour) et de 4,50 l (compris entre 2,25 et 7,39 l). Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab chez ces patients apparaissent similaires à ceux observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

 

 

 

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