NOVOSEVEN

 



NOVOSEVEN 240 KUI Poudre pour préparation Injectable

Présentation : Flacon Poudre de 4,8 mg et kit d'injection
Distributeur ou fabriquant : LAPROPHAN
Composition : Eptacog Alpha Active (R F Vii)

NOVOSEVEN 60 KUI Poudre pour préparation Injectable

Présentation : Flacon Poudre de 1,2 mg et kit d'injection
Distributeur ou fabriquant : LAPROPHAN
Composition : Eptacog Alpha Active (R F Vii)

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

NovoSeven est indiqué dans le traitement des épisodes hémorragiques et dans la prévention des hémorragies survenant lors d'interventions chirurgicales ou de procédures invasives pour les groupes de patients suivants :

• chez les patients ayant une hémophilie congénitale avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs de coagulation VIII ou IX de titre > 5 unités Bethesda (UB)

• chez les patients ayant une hémophilie congénitale chez lesquels une forte réponse anamnestique à l'administration de facteur VIII ou de facteur IX est prévisible

• chez les patients ayant une hémophilie acquise

• chez les patients ayant un déficit congénital en FVII

• chez les patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann avec anticorps anti-GP IIb-IIIa et/ou anti-HLA, et présentant une absence de réponse (passée ou présente) aux transfusions plaquettaires.



Posologie NOVOSEVEN (100 KUI) 2 mg Poudre et solvant pour solution injectable Etui de 1 Flacon de poudre + flacon de solvant de 2 ml

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles de l'hémostase.


Posologie


Hémophilie A ou B avec inhibiteurs ou susceptible de présenter une forte réponse anamnestique


Dose

NovoSeven doit être administré dès que possible après le début de l'épisode hémorragique. La dose initiale recommandée, administrée en bolus intraveineux, est de 90 µg par kg de poids corporel. Après la dose initiale de NovoSeven, d'autres injections peuvent être nécessaires. La durée du traitement et l'intervalle entre les injections varieront en fonction de la sévérité de l'hémorragie, des procédures invasives ou de l'intervention chirurgicale pratiquée.


Dosage chez l'enfant

L'expérience clinique actuelle ne permet pas d'établir de différence générale entre le dosage chez les enfants et les adultes, bien que les enfants aient une clairance plus rapide que les adultes. En conséquence, des doses plus importantes de rFVIIa peuvent être nécessaires chez les enfants pour atteindre des concentrations plasmatiques similaires à celles des adultes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Intervalle entre les doses

L'intervalle entre les doses est initialement de 2 à 3 heures pour obtenir l'hémostase.

Si la poursuite du traitement est nécessaire, l'intervalle entre les doses peut être progressivement augmenté, lorsqu'une hémostase efficace est atteinte, à 4, 6, 8 ou 12 heures aussi longtemps que le traitement est jugé nécessaire.


Episodes hémorragiques mineurs à modérés (y compris traitement à domicile) Un traitement précoce a démontré son efficacité dans le traitement des saignements articulaires, musculaires et cutanéomuqueux mineurs à modérés. Deux schémas posologiques peuvent être recommandés :

1) Deux à trois injections de 90 µg par kg de poids corporel administrées à trois heures d'intervalle. Si un traitement supplémentaire est nécessaire, une dose additionnelle de 90 µg par kg de poids corporel peut être administrée.

2) Une injection unique de 270 µg par kg de poids corporel


La durée du traitement à domicile ne doit pas dépasser 24 heures.


Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'une dose unique de 270 µg par kg de poids corporel chez les patients âgés.


Episodes hémorragiques graves

Une dose initiale de 90 µg par kg de poids corporel est recommandée et peut être administrée au cours du trajet vers l'hôpital où le patient est traité habituellement. La dose suivante varie en fonction du type et de la sévérité de l'hémorragie. La fréquence des doses initiales sera de toutes les deux heures jusqu'à l'obtention d'une amélioration clinique. Si la poursuite du traitement est indiquée, l'intervalle entre les doses peut être augmenté à 3 heures pendant 1 ou 2 jours. Ensuite, l'intervalle entre les doses peut être augmenté successivement à 4, 6, 8 ou 12 heures aussi longtemps que le traitement est jugé nécessaire. Un épisode hémorragique majeur peut être traité durant 2 à 3 semaines mais le traitement peut être poursuivi au-delà si l'état clinique le nécessite.


Procédure invasive/i ntervention chirurgicale

Une dose initiale de 90 µg par kg de poids corporel devra être administrée immédiatement avant l'intervention. La dose devra être répétée 2 heures plus tard puis à des intervalles de 2 à 3 heures durant les premières 24-48 heures en fonction du type d'intervention et de l'état clinique du patient. En cas d'intervention chirurgicale majeure, le traitement devra être poursuivi à des intervalles de 2 à 4 heures durant 6 à 7 jours. L'intervalle entre les doses pourra ensuite être augmenté à 6 ou 8 heures pendant encore 2 semaines. En cas d'intervention chirurgicale majeure, les patients peuvent être traités pendant 2 à 3 semaines jusqu'à cicatrisation.


Hémophilie acquise


Dose et intervalle entre les doses

NovoSeven doit être administré dès que possible après le début de l'épisode hémorragique. La dose initiale recommandée, administrée en bolus intraveineux, est de 90 µg par kg de poids corporel. Après la dose initiale de NovoSeven, d'autres injections peuvent être réalisées si nécessaire. La durée du traitement et l'intervalle entre les injections varieront en fonction de la sévérité de l'hémorragie, des procédures invasives ou de l'intervention chirurgicale pratiquée.

L'intervalle entre les doses est initialement de 2 à 3 heures. Lorsque l'hémostase est atteinte, l'intervalle entre les doses peut être augmenté progressivement à 4, 6, 8 ou 12 heures aussi longtemps que le traitement est jugé nécessaire.


Déficit en facteur VII


Dose, fourchette de doses et intervalle entre les doses

La fourchette de doses recommandée pour le traitement des épisodes hémorragiques et pour la prévention des hémorragies chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou des procédures invasives est de 15 à 30 µg par kg de poids corporel toutes les 4 à 6 heures jusqu'à l'obtention de l'hémostase. La dose et la fréquence des injections doivent être adaptées à chaque individu.


Thrombasthénie de Glanzmann


Dose, fourchette de doses et intervalle entre les doses

La dose recommandée pour le traitement des épisodes hémorragiques et pour la prévention des hémorragies chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou des procédures invasives est de 90 µg (entre 80 et 120 µg) par kg de poids corporel toutes les deux heures (1,5-2,5 heures). Un minimum de trois doses doit être administré pour garantir une hémostase efficace. L'administration en bolus est recommandée car un manque d'efficacité peut apparaître avec la perfusion continue.

Chez les patients répondeurs, les plaquettes constituent le traitement de première intention de la thrombasthénie de Glanzmann.


Mode d'administration


Reconstituer la solution comme décrit dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation et administrer en bolus intraveineux de 2 à 5 minutes.


Surveillance du traitement – analyses biologiques


Le traitement par NovoSeven ne nécessite pas de surveillance particulière. La sévérité de l'hémorragie et la réponse clinique à l'administration de NovoSeven doivent guider l'adaptation posologique.

Après l'administration de rFVIIa, le temps de Quick (TQ) et le temps de céphaline activée (TCA) diminuent mais aucune corrélation n'a été démontrée entre le TQ et le TCA et l'efficacité clinique du rFVIIa.



Contre indications

Hypersensibilité au principe actif, ou à l'un des excipients, ou aux protéines de souris, de hamster ou protéines bovines.



Effets indésirables Novoseven

Les fréquences des réactions indésirables, graves et non graves, sont classées par systèmes organiques dans le tableau ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

- Coagulation intravasculaire disséminée y compris résultats d'analyses biologiques incluant des taux élevés de D-dimères et des taux diminués d'AT (voir rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi)

- Coagulopathie.

Affections du système immunitaire

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

– Hypersensibilité (voir rubriques Contre-indications etMises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Fréquence indéterminée

– Réaction anaphylactique.

Affections du système nerveux

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

- Maux de tête.

Affections vasculaires

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

- Evénements thrombo-emboliques artériels (infarctus du myocarde, infarctus cérébral, ischémie cérébrale, occlusion artérielle cérébrale, accident vasculaire cérébral, thrombose artérielle rénale, ischémie périphérique, thrombose artérielle périphérique et ischémie intestinale).

- Angine de poitrine

 

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100)

- Evénements thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, thrombose au site IV, embolie pulmonaire, événements thrombo-emboliques hépatiques y compris thrombose de la veine porte, thrombose veineuse rénale, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et ischémie intestinale).

Fréquence indéterminée

- Thrombus intracardiaque

Affections gastro-intestinales

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

- Nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100)

- Rash (y compris dermatite allergique et rash érythémateux)

- Prurit et urticaire

Fréquence indéterminée

- Rougeur

- Angioedème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100)

 

– Réponse thérapeutique diminuée*

– Pyrexie

 

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

– Réaction au site d'injection dont douleur au site d'injection.

 

Investigations

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

– Augmentation des produits de dégradation de la fibrine

– Augmentation de l'alanine aminotransférase, des phosphatases alcalines, de la lactate déshydrogénase et de la prothrombine.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les réactions indésirables rapportées post-commercialisation uniquement (c'est-à-dire non répertoriées dans les essais cliniques) sont présentées avec une fréquence indéterminée.

*Un manque d'efficacité (réponse thérapeutique diminuée) a été rapporté. Il est essentiel que le schéma posologique de NovoSeven soit conforme à la posologie recommandée dans la rubrique Posologie et mode d'administration.


Patients ayant une hémophilie acquise


Les études cliniques réalisées chez 61 patients ayant une hémophilie acquise, comprenant 100 épisodes de traitement, ont mis en évidence une augmentation de la fréquence de survenue de certaines réactions indésirables (1% sur la base des épisodes de traitement) : événements thrombo-emboliques artériels (occlusion artérielle cérébrale, accident vasculaire cérébral), événements thrombo-emboliques veineux (embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), angine de poitrine, nausées, pyrexie, rash érythémateux et augmentation des taux des produits de dégradation de la fibrine.


Formation d'anticorps inhibiteurs


En post-commercialisation, aucun cas d'apparition d'anticorps dirigés contre NovoSeven ou le facteur VII n'a été rapporté chez les patients ayant une hémophilie A ou B.


Dans les études cliniques réalisées chez les patients ayant un déficit en facteur VII, la formation d'anticorps dirigés contre NovoSeven et le facteur VII est la seule réaction indésirable rapportée (fréquence : fréquent : (≥ 1/100, < 1/10)). Dans certains cas, les anticorps ont présenté un effet inhibiteur in vitro. Les facteurs de risque présents qui auraient pu contribuer à la formation d'anticorps incluaient : traitement antérieur par plasma humain et/ou par concentré de facteur VII plasmatique, mutation sévère du gène du facteur VII et surdosage de NovoSeven. Une recherche d'anticorps anti-facteur VII devra être réalisée chez les patients ayant un déficit en facteur VII traités par NovoSeven (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Evénements thrombo-emboliques


Lorsque NovoSeven est administré chez des patients en dehors des indications approuvées, les événements thrombo-emboliques artériels sont fréquents (≥ 1/100, < 1/10). Une augmentation du risque d'événements thrombo-emboliques artériels (voir tableau : Affections vasculaires) (5,6% chez les patients traités par NovoSeven versus 3,0% chez les patients traités avec un placebo) a été mise en évidence dans une méta-analyse de données poolées issues d'études contrôlées versus placebo réalisées en dehors des indications actuellement approuvées dans différentes situations cliniques. Dans chacune de ces études les caractéristiques des patients étaient différentes, donc les profils de risques sous-jacents étaient différents.

La tolérance et l'efficacité de NovoSeven n'ont pas été établies en dehors des indications approuvées, en conséquence NovoSeven ne devra pas être utilisé.

Les événements thrombo-emboliques peuvent conduire à un arrêt cardiaque.

Précautions d'emploi

Dans les conditions pathologiques où le facteur tissulaire peut être libéré de façon plus importante que la normale, il peut y avoir un risque potentiel de développement d'un événement thrombotique ou d'induction de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) associé au traitement par NovoSeven.


Ces situations peuvent se voir chez des patients présentant des signes d'athérosclérose sévère, un syndrome d'écrasement, une septicémie ou une CIVD. En raison du risque de complications thrombo-emboliques, il faudra être prudent lors de l'administration de NovoSeven chez les patients ayant des antécédents de maladie coronaire, chez les patients atteints d'une maladie hépatique, chez les patients en situation post-opératoire, chez les nouveau-nés, ou chez les patients ayant un risque thrombo-embolique ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement avec NovoSeven devra être mesuré en fonction du risque de survenue de ces complications.

Étant donné que NovoSeve, facteur de coagulation VIIa recombinant, peut contenir des traces d'IgG de souris, d'IgG bovines et d'autres protéines résiduelles de la culture (protéines de hamster et de sérum bovin), les patients traités par le produit peuvent développer avec une faible probabilité une hypersensibilité à ces protéines. Dans de tels cas, un traitement antihistaminique par voie IV devra être discuté.


Si des réactions allergiques ou de type anaphylactique surviennent, l'administration devra être arrêtée immédiatement. En cas de choc, un traitement médical standard devra être instauré. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité. Si de tels symptômes surviennent, le patient devra être informé de la nécessité d'arrêter immédiatement l'utilisation du produit et de contacter son médecin.

En cas d'hémorragies majeures le produit doit être administré à l'hôpital, de préférence dans un centre spécialisé dans le traitement des hémophiles avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs VIII ou IX ou, en cas d'impossibilité, en étroite collaboration avec un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.

Si l'hémorragie n'est pas contrôlée, une hospitalisation est indispensable. Les patients/personnes soignantes doivent rapporter dès que possible toutes les utilisations de NovoSeven au médecin ou à l'hôpital assurant le suivi.


Il est nécessaire de contrôler le temps de Quick et l'activité coagulante du facteur VII chez les patients ayant un déficit en facteur VII, avant et après l'administration de NovoSeven. Si l'activité du facteur VIIa n'atteint pas le taux attendu ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée après traitement aux doses recommandées, une formation d'anticorps peut être suspectée et la recherche d'anticorps doit être entreprise. Le risque de thrombose chez les patients ayant un déficit congénital en facteur VII et traités par NovoSeven n'est pas connu.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose, ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.



Interactions avec d'autres médicaments

Le risque d'une interaction potentielle entre NovoSeven et des concentrés de facteurs de coagulation n'est pas connu. L'utilisation simultanée des concentrés de complexes prothrombiques, activés ou non, doit être évitée.

Il a été rapporté que les antifibrinolytiques diminuent les pertes sanguines liées à une intervention chirurgicale chez les hémophiles, surtout lors de chirurgies orthopédiques et lors d'interventions dans les zones où l'activité fibrinolytique est importante, comme la cavité buccale. L'expérience dont on dispose concernant l'utilisation concomitante d'un traitement antifibrinolytique et du rFVIIa est toutefois limitée.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de NovoSeven durant la grossesse. L'utilisation du rFVIIa au cours d'un nombre limité de grossesses dans les indications approuvées n'a apparemment révélé aucun effet délétère du rFVIIa sur la grossesse ou pour le foetus / nouveau-né. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement et le développement post-natal (voir rubriqueDonnées de sécurité préclinique).

Allaitement

L'éventualité du passage du rFVIIa dans le lait maternel n'est pas connue. Le passage du rFVIIa dans le lait n'a pas été étudié chez les animaux. La décision de poursuivre/d'arrêter l'allaitement ou de poursuivre/d'arrêter le traitement avec NovoSeven doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par NovoSeven chez la femme.



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.



Comment ça marche ?

Sujets sains

Les propriétés pharmacocinétiques du rFVIIa ont été étudiées en utilisant un test de coagulation impliquant le facteur VII, chez 35 sujets sains caucasiens et japonais dans une étude d'escalade de dose. Les sujets ont été stratifiés en fonction du sexe et du groupe ethnique et ont reçu des doses de rFVIIa de 40, 80 et 160 µg par kg de poids corporel et/ou placebo (3 doses chacun). Le profil pharmacocinétique était dose-dépendant. Les propriétés pharmacocinétiques étaient similaires quels que soient le sexe et le groupe ethnique. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre allait de 130 à 165 ml/kg, les valeurs moyennes de la clairance allaient de 33,3 à 37,2 ml/h×kg et la demi-vie moyenne terminale de 3,9 à 6,0 heures.


Hémophilie A et B avec inhibiteurs


Les propriétés pharmacocinétiques du rFVIIa ont été étudiées en utilisant un test de coagulation impliquant le facteur VIIa, chez 12 enfants (2 à 12 ans) et 5 adultes au stade non-hémorragique. Le profil dose-dépendant a été démontré chez les enfants pour des doses de 90 et 180 µg par kg de poids corporel, en accord avec les résultats antérieurs obtenus pour de plus faibles doses (17,5 - 70 µg/kg de rFVIIa). La clairance moyenne était approximativement 50% supérieure chez les enfants par rapport à la clairance chez l'adulte (78 versus 53 ml/h×kg), alors que la demi-vie terminale moyenne était évaluée à 2.3 heures dans les deux groupes. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre était de 196 ml/kg chez les enfants versus 159 ml/kg chez les adultes. La clairance semble liée à l'âge, en conséquence la clairance chez les jeunes patients peut être augmentée de plus de 50%.


Déficit en facteur VII


Au niveau cinétique, aucune différence significative entre les doses uniques de 15 et 30 µg par kg de poids corporel de rFVIIa n'a été retrouvée concernant les paramètres indépendants de la dose suivants : clairance corporelle totale (70,8-79,1 ml/h×kg), volume de distribution à l'équilibre (280-290 ml/kg), temps de résidence moyen (3,75-3,80 h) et demi-vie (2,82-3,11 h). La récupération plasmatique moyenne in vivo a été approximativement de 20 %.


Thrombasthénie de Glanzmann


La pharmacocinétique de NovoSeven chez les patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann n'a pas été étudiée mais devrait être comparable à la pharmacocinétique observée chez les patients ayant une hémophilie A ou B.

 

 

 

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