OLIPLAT

 



OLIPLAT 100mg, Poudre injectable

Présentation : Boîte de 1 Flacon
Distributeur ou fabriquant : GENPHARMA
Composition : Oxaliplatine
PPM : 4900.00 Dh

OLIPLAT 50mg, Poudre injectable

Présentation : Boîte de 1 Flacon
Distributeur ou fabriquant : GENPHARMA
Composition : Oxaliplatine
PPM : 2400.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (FA) est indiqué dans :

• le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Duke) après résection complète de la tumeur primitive ;

• le traitement des cancers colorectaux métastatiques.



Posologie OXALIPLATINE 5 mg/ml Poudre pour solution pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 50 mg

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'oxaliplatine doit toujours être administrée avant les fluoropyrimidines – c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion IV de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml ; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma comportant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Groupes particuliers de patients

• Insuffisant rénal

L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique Contre-indications).

Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients dont la fonction rénale est faiblement altérée.

• Insuffisant hépatique

Dans une étude de phase I portant sur des patients avec plusieurs degrés d'atteinte hépatique, la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires sont apparues liées à la progression de la maladie et à des explorations fonctionnelles hépatiques aux résultats déjà anormaux lors de l'inclusion. Dans le cadre du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose n'a eu lieu chez les patients présentant une anomalie des paramètres de la fonction hépatique.

• Sujet âgé

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement spécifique de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml au minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale, soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures, et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La préparation des solutions injectables d'agents cytotoxiques doit obligatoirement être réalisée par du personnel qualifié ayant une connaissance du médicament utilisé, dans des conditions propres à assurer la protection de l'environnement et, surtout, celle du personnel qui les manipule, conformément à la politique hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger et de boire dans ce local.

Instructions d'utilisation

Voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.



Contre indications

• Hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients.

• Femme qui allaite.

• Insuffisance médullaire (neutrophiles < 2 x 109/l et/ou plaquettes < 100 x 109/l) avant le premier cycle de traitement.

• Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.

• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).



Effets indésirables Oxaliplatine

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5 FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans ce tableau ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent ( ³ 1/10), fréquent ( ³ 1/100, < 1/10), peu fréquent ( ³ 1/1.000, < 1/100), rare ( ³ 1/10.000, < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Des plus amples informations sont données après le tableau.

Tableau 1 : Effets indésirables par classe organique


Classe organique

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie, neutropénie, thrombocytopénie* Leucopénie, lymphopénie*

   

Thrombocytopénie immunoallergique, anémie hémolytique

 

 

Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique sensitive, céphalées, troubles sensitifs, altération du goût

Etourdissements, névrite motrice, méningisme

 

Dysarthrie

 

 

 

Affections oculaires

 

Conjonctivite, troubles visuels

 

Baisse transitoire de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel, névrite optique

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

   

Ototoxicité

Surdité

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux

 

Douleurs thoraciques, hoquet

 

Pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire**

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées, nausées, vomissements, stomatites / mucites, douleurs abdominales, constipation

Dyspepsie, reflux gastro-oesophagien

Iléus, occlusion intestinale

Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile

Pancréatite

Affections du rein et des voies urinaires

 

Dysurie, anomalie de la fréquence des mictions, élévation de la créatinine, hématurie

   

Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles cutanés, alopécie

Exfoliation cutanée (c'est-à-dire syndrome main-pied), rash érythémateux, rash, hypersudation, trouble unguéal

     

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs dorsales

 

Arthralgies, douleurs osseuses

     

Troubes du métabolisme et de la nutrition

Anorexie Anomalies de la glycémie, hypokaliémie, anomalies de la natrémie

Déshydratation

Acidose métabolique

   

Infections et infestations

Infection

 

Neutropénie fébrile / neutropénie septique (c'est-à-dire neutropénie de grade 3, 4 et infections documentées)*

Rhinite, infection des voies respiratoires supérieures

     

Affections vasculaires

Epistaxis

Hémorragies, thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire, rectorragies, bouffées vasomotrices

     

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, fatigue, asthénie, douleur, prise de poids (traitement adjuvant), réaction au site d'injection1

Perte de poids (traitement métastatique)

     

Affections du système immunitaire

Allergie/réactions allergiques²

       

Affections hépato-biliaires

Elévation des phosphatases alcalines, élévation de la bilirubine, élévation de la LDH, élévation des enzymes hépatiques (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT)

     

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie

Affections psychiatriques

 

Dépression, insomnie

Nervosité

   

1 L'extravasation peut provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

2 Réactions allergiques fréquentes telles que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes incluant bronchospasme, angioedème, hypotension et choc anaphylactique.

3 Fièvre très fréquente, soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolée d'origine immunologique.

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Toxicité hématologique :

Tableau 2 : Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombocytopénie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Neutropénie septique

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Toxicité digestive :

Tableau 3 : Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Diarrhées

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucites / stomatites

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés de pancréatite ont été rapportés.

Système nerveux :

La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'accomplissement des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après jusqu'à 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique Données de sécurité précliniques) ont été rapportées. Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent en général par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée, dont l'incidence est estimée entre 1 % et 2 %, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée / impression de suffocation, sans signe objectif de détresse respiratoire (ni cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ni sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). D'autres symptômes ont également été observés de temps en temps, parmi lesquels : contracture de la mâchoire / spasmes musculaires / contractions musculaires involontaires / soubresauts musculaires / myoclonies, anomalies de la coordination / anomalies de la démarche / ataxie / troubles de l'équilibre, striction / pression / gêne / douleur de la gorge ou thoracique. Peuvent en outre y être associés des dysfonctionnements des nerfs crâniens, qui se produisent aussi sous forme d'événement isolé du type ptose, diplopie, aphonie / dysphonie / enrouement parfois décrit(e) comme une paralysie des cordes vocales, sensation linguale anormale ou dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau / douleur de la face / douleur oculaire, baisse de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques, comme la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés lors du traitement par l'oxaliplatine. Il a été signalé des cas isolés de névrite optique.

Réactions allergiques :

Tableau 4 : Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques / allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Affections hépatobiliaires :

Un syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou des anomalies histologiques en rapport avec ce type d'affection, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale, ont été rapportés. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections du rein et des voies urinaires :

Une néphropathie tubulo-interstitielle aiguë responsable d'une insuffisance rénale aiguë a été rapportée.

Précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux services d'oncologie spécialisés et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté.

En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué avant l'administration.

Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.

Les patients qui présentent des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine doivent être surveillés à cet égard. En cas de survenue de réactions de type anaphylactique à l'oxaliplatine, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La réadministration d'oxaliplatine est alors contre-indiquée.

En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit donner lieu à une étroite surveillance, surtout en cas d'association avec des médicaments connus pour leur toxicité neurologique particulière. Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables) au cours de la perfusion de 2 heures ou dans les heures qui ont suivi, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de 6 heures.

Si des symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies) apparaissent, l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit se baser sur la durée et la sévérité de ces symptômes :

• si les symptômes durent plus de sept jours et sont gênants, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;

• si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;

• si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu ;

• lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile. Des cas isolés de pancréatite ont été rapportés.

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile, et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ³ 1,5 x 109/l.

Si l'oxaliplatine est associée au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent donner lieu aux modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de la diminution de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Face à des résultats anormaux d'exploration fonctionnelle hépatique ou à une hypertension portale dont l'origine ne se situe pas de toute évidence dans des métastases hépatiques, de très rares cas d'anomalies de la vascularisation hépatique d'origine médicamenteuse doivent être envisagés.

En cas d'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubriqueEffets indésirables).

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique Grossesse et allaitement.

Des effets génotoxiques ont été constatés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est recommandé aux hommes traités par oxaliplatine de ne pas procréer sous traitement et jusqu'à 6 mois après ainsi que de demander conseil en vue d'une conservation de sperme avant le traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant le traitement et après la fin de celui-ci, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.



Interactions avec d'autres médicaments

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.



Grossesse et allaitement

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets de l'oxaliplatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine, dans la mesure où il entraîne une majoration du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, de même que d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.



Comment ça marche ?

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 10 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² répétées toutes les 3 semaines

Dose

Cmax

AUC0-48

AUC

t1/2α

t1/2β

t1/2γ

Vss

CL

 

µg/ml

µg * h /ml

µg * h /ml

h

h

h

l

l / h

85 mg/m2

               

moyenne

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

ET

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m2

               

moyenne

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

ET

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2 ) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss , CL, et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.

ValeursCfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t1/2α,t1/2β, t1/2γ : calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu ; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites sont considérés comme résultant d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle di-aminocyclohexane (DACH) médié par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez les patients ; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et à des temps plus tardifs, un certain nombre de métabolites inactivés, ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures qui suivent l'administration.

Au 5e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et < 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

 

 

 

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