OXALIPLATINE

 



OXALIPLATINE MERCK 5 mg/ ml Poudre pour perfusion

Présentation : Flacon de 50/100 mg
Distributeur ou fabriquant : SYNTHEMEDIC
Composition : Oxaliplatine

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :
- le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,
- le traitement du cancer colorectal métastatique.


Posologie OXALIPLATINE 5 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 40 ml

Les solutions injectables d'agents cytotoxiques doivent être préparées par des personnes qualifiées connaissant le produit utilisé, dans des conditions garantissant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et, en particulier, la protection du personnel manipulant les médicaments, conformément aux règles en vigueur à l'hôpital. La préparation doit se dérouler dans un espace réservé à cet effet, où il est interdit de fumer, de manger ou de boire.
Posologie :
- L'utilisation de l'oxaliplatine est réservée à l'adulte.
- La dose recommandée en traitement adjuvant, est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).
- La dose recommandée dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.
- La posologie sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines.
- L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures, dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml ; 0,70 mg/ml est la concentration plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d'oxaliplatine.
- L'oxaliplatine est le plus souvent administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue est utilisé.
- Populations particulières :
. Insuffisants rénaux :
L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique contre-indications).
En cas d'insuffisance rénale modérée, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.
. Insuffisants hépatiques :
Dans une étude de phase I incluant des patients atteints de différents degrés d'insuffisance hépatique, il est apparu que la fréquence et la sévérité des troubles hépatobiliaires sont liées à la progression de la maladie et aux anomalies de la fonction hépatique initiales. Au cours du développement clinique, aucune adaptation posologique particulière n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
. Sujets âgés :
Aucune aggravation de toxicités sévères n'a été observée avec l'utilisation de l'oxaliplatine seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Mode d'administration :
- L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse.
- L'administration ne nécessite pas d'hyperhydratation.
- L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).
- En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation :
L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).


Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :
- ayant une hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients,
- qui allaitent : le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent,
- atteints d'une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,
- présentant une insuffisance médullaire, reflétée par un nombre initial de neutrophiles < 2 x 10puissance9/L et/ou un nombre de plaquettes < 100 x 10puissance9/L), avant de commencer le premier cycle de traitement,
- atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
DECONSEILLE :
Les femmes doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par l'oxaliplatine et au cours des 4 mois qui suivent le traitement ; des mesures contraceptives doivent donc être prises (voir rubrique grossesse et allaitement).


Effets indésirables Oxaliplatine

- Les événements indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique (5-FU/AF) ont été digestifs (diarrhée, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie sensitive périphérique aiguë et liée à l'accumulation des doses).
En général, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'association d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) qu'avec l'association 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) seule.
- Les fréquences indiquées ci-dessous sont tirées d'études cliniques du traitement métastatique et du traitement adjuvant [ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le groupe de traitement oxaliplatine + 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF)] et de l'expérience acquise depuis la mise sur le marché.
- Les fréquences mentionnées dans le texte utilisent la convention suivante :
Très fréquent (> = 1/10).
Fréquent (> = 1/100 à < 1/10).
Peu fréquent (> = 1/1000 à < 1/100).
Rare (> = 1/10000 à < 1/1000).
Très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
- Infections et infestations* :
. Très fréquent : Infection.
. Fréquents : Rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie fébrile, neutropénie septique.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquents : Anémie, neutropénie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie.
. Rares : Thrombopénie immuno-allergique, anémie hémolytique.
INCIDENCE PAR PATIENT, PAR GRADE.
Oxaliplatine 85 mg/m² et 5-FU/AF toutes les 2 semaines :
- Traitement métastatique : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Anémie : 82,2% / 3% / < 1%.
. Neutropénie : 71,4% / 28% / 14%.
. Thrombopénie : 71,6% / 4% / < 1%.
. Neutropénie fébrile : 5,0% / 3,6% / 1,4%.
. Neutropénie septique : 1,1% / 0,7% / 0,4%.
- Traitement adjuvant : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Anémie : 75,6% / 0,7% / 0,1%.
. Neutropénie : 78,9% / 28,8% / 12,3%.
. Thrombopénie : 77,4% / 1,5% / 0,2%.
. Neutropénie fébrile : 0,7% / 0,7% / 0,0%.
. Neutropénie septique : 1,1% / 0,6% / 0,4%.
- Affections du système immunitaire :
Très fréquents : Allergie/réaction allergique.
Eruption cutanée (urticaire en particulier), conjonctivite, rhinite, réactions anaphylactiques, incluant bronchospasme, sensation d'oppression thoracique, angio-oedème, hypotension artérielle et choc anaphylactique.
INCIDENCE PAR PATIENT, PAR GRADE.
Oxaliplatine 85 mg/m² et 5-FU/AF toutes les 2 semaines : Réaction allergique/allergie.
- Traitement métastatique : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
9,1% / 1% / < 1%.
- Traitement adjuvant : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
10,3% / 2,3% / 0,6%.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquents : Anorexie, anomalies de la glycémie, hypokaliémie, troubles de la natrémie.
. Fréquent : Déshydratation.
. Peu fréquent : Acidose métabolique.
- Affections psychiatriques :
. Fréquents : Dépression, insomnie.
. Peu fréquent : Nervosité.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquents : Neuropathie sensitive périphérique, troubles sensoriels, dysgueusie, céphalées.
. Fréquents : Vertiges, névrite motrice, syndrome méningé.
. Rare : Dysarthrie.
- La toxicité dose-limitante est neurologique. Il s'agit d'une neuropathie périphérique sensitive, caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des membres, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95% des patients traités. La durée d'évolution de ces symptômes, qui régressent habituellement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles.
- La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle traduit, selon la durée des symptômes, la nécessité d'une adaptation posologique, voire d'un arrêt du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10%, de 20% pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).
- Dans la plupart des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent complètement à l'arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients ne présentaient aucun symptôme ou que des symptômes d'intensité légère. Après une durée de suivi atteignant 3 ans, 3% environ des patients présentaient soit des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3%), soit des paresthésies susceptibles d'interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).
- Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique données de sécurité précliniques) ont été rapportées. Elles apparaissent dans les heures qui suivent l'administration et résultent souvent d'une exposition au froid. Il s'agit habituellement de paresthésies transitoires, de dysesthésies et d'hypo-esthésies. On observe un syndrome dysesthésique pharyngo-laryngé chez 1 à 2% des patients, qui se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie et/ou de dyspnée ou de sensation d'étouffement, sans signes objectifs de détresse respiratoire (absence de cyanose ou d'hypoxie), de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Indépendamment de l'administration d'antihistaminiques ou de bronchodilatateurs dans de tels cas, les symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de perfusion contribue à réduire la fréquence de ces symptômes (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Il arrive que d'autres symptômes soient observés : trismus, spasmes musculaires, contractions involontaires des muscles, fasciculations musculaires, myoclonies, troubles de la coordination, troubles de la marche, ataxie, troubles de l'équilibre, oppression, compression, gêne ou douleurs laryngées ou thoraciques. De plus, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent leur être associés ou surviennent isolément sous la forme d'un ptosis, d'une diplopie, aphonie/dysphonie/enrouement, parfois décrits comme la paralysie d'une corde vocale, une sensation linguale anormale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, des douleurs faciales, des douleurs oculaires, une baisse de l'acuité visuelle ou des anomalies des champs visuels.
- D'autres symptômes neurologiques, comme la dysarthrie, l'abolition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés au cours du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été décrits.
- Affections oculaires :
. Fréquents : Conjonctivite, troubles de la vue.
. Rares : Baisse transitoire de l'acuité visuelle, amputations des champs visuels, névrite optique.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
. Peu fréquent : Ototoxicité.
. Rare : Surdité.
- Affections vasculaires :
. Très fréquent : Epistaxis.
. Fréquents : Hémorragies non spécifiées, bouffées vasomotrices, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Très fréquents : Dyspnée, toux.
. Fréquents : Hoquet, douleurs thoraciques.
. Rares : Pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire (voir également rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquents : Diarrhée, nausées, vomissements, stomatites/mucites, douleurs abdominales, constipation.
. Fréquents : Dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, rectorragies.
. Peu fréquents : Iléus, obstruction intestinale.
. Rares : Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile.
INCIDENCE PAR PATIENT, PAR GRADE.
Oxaliplatine 85 mg/m² et 5-FU/AF toutes les 2 semaines :
- Traitement métastatique : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Nausées : 69,9% / 8% / < 1%.
. Diarrhées : 60,8% / 9% / 2%.
. Vomissements : 49,0% / 6% / 1%.
. Mucites/Stomatites : 39,9% / 4% / < 1%.
- Traitement adjuvant : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Nausées : 73,7% / 4,8% / 0,3%.
. Diarrhées : 56,3% / 8,3% / 2,5%.
. Vomissements : 47,2% / 5,3% / 0,5%.
. Mucites/Stomatites : 42,1% / 2,8% / 0,1%.
Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents anti-émétiques puissants est vivement recommandé.
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent résulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en cas d'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquents : Troubles cutanés, alopécie.
. Fréquents : Exfoliation cutanée (c'est-à-dire syndrome main-pied), éruption érythémateuse, rash cutané, hyperhidrose, trouble des phanères.
- Affections musculosquelettiques, et systémiques :
. Très fréquent : Lombalgie.
. Fréquents : Arthralgies, douleurs osseuses.
- Affections hépatobiliaires :
Très rares :
Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également appelé maladie veino-occlusive hépatique, ou manifestations pathologiques en rapport avec ce type de syndrome, avec péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative et fibrose périsinusoïdale. Il peut se traduire cliniquement par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.
- Affections du rein et des voies urinaires :
. Fréquents : Hématurie, dysurie, fréquence anormale des mictions.
. Très rares : Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë conduisant à l'insuffisance rénale aiguë.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquents : fièvre, fatigue, asthénie, douleur, réaction au site d'injection.
Fièvre, rigors (tremblements), d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile) ou éventuellement due à un mécanisme immunologique.
Des réactions au point d'injection, incluant une douleur locale, une rougeur, une tuméfaction et une thrombose, ont été décrites. L'extravasation peut entraîner des douleurs locales et une inflammation pouvant être sévère et donner des complications, dont la nécrose, surtout quand l'oxaliplatine est perfusé par une veine périphérique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Investigations :
. Très fréquents : Elévation des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines, de la bilirubine, de la lactate déshydrogénase (LDH) ; augmentation du poids (traitement adjuvant).
. Fréquents : Augmentation de la créatininémie, perte de poids (traitement métastatique).

Précautions d'emploi

- L'utilisation de l'oxaliplatine est réservée à l'adulte.
- L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux départements spécialisés en oncologie et il doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
- En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée, son administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.
- Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques aux substances contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas de survenue d'une réaction de type anaphylactique à l'oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré.
Une nouvelle administration d'oxaliplatine est contre-indiquée dans un tel cas.
- En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et le traitement symptomatique local habituel entrepris.
- La tolérance neurologique doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être effectué avant chaque administration puis périodiquement.
- Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique effets indésirables) pendant ou dans les heures qui suivent une perfusion de 2 heures, la perfusion suivante d'oxaliplatine devra être passée en 6 heures.
- En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine, basée sur la durée et de la sévérité de ces symptômes, sera la suivante :
. Si les symptômes persistent plus de 7 jours et sont pénibles, la dose suivante d'oxaliplatine devra être diminuée de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
. Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la prochaine dose devra être diminuée de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
. Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.
. Si les symptômes s'améliorent après l'interruption de l'oxaliplatine, la reprise du traitement pourra être envisagée.
- Les patients doivent être informés de la possibilité de la persistance de symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
- La toxicité digestive, caractérisée par des nausées et des vomissements, justifie la prescription d'un traitement anti-émétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique effets indésirables).
- Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent résulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en cas d'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile (5-FU).
- En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10puissance9/L ou plaquettes < 50 x 10puissance9/L), il conviendra de retarder l'administration du cycle de traitement suivant jusqu'au retour des paramètres hématologiques à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec formule leucocytaire différentielle devra être réalisé avant le début du traitement et avant chacun des cycles suivants.
- Les patients doivent être bien informés du risque de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile (5-FU) et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.
- En cas de survenue d'une mucite ou d'une stomatite, avec ou sans neutropénie, l'administration suivante devra être retardée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles > = 1,5 x 10puissance9/L.
- Si l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU) [(avec ou sans acide folinique (AF)], les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
- La survenue d'une diarrhée de grade 4 selon l'OMS, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10puissance9/L) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10puissance9/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
- En cas de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, l'oxaliplatine devra être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait permis d'exclure une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique effets indésirables).
- En cas de résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques ou d'hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, il convient d'envisager la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament.
- Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir la rubrique grossesse et allaitement.
- Des effets génotoxiques ont été observés dans les études précliniques. Il convient donc de conseiller aux patients masculins traités avec l'oxaliplatine de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement, ni au cours des 6 mois qui suivent son arrêt. La conservation d'un échantillon de sperme doit être proposée au patient car l'oxaliplatine peut être responsable d'une infertilité éventuellement définitive.
- Les femmes doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par l'oxaliplatine et au cours des 4 mois qui suivent le traitement ; des mesures contraceptives doivent donc être prises (voir rubrique grossesse et allaitement).


Interactions avec d'autres médicaments

- Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a été observée.
- In vitro, aucun déplacement de la liaison de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : salicylés, paclitaxel, érythromycine, granisétron et valproate de sodium.


Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception :
Des effets génotoxiques ont été observés dans les études précliniques. Il faut donc conseiller aux patients masculins traités avec l'oxaliplatine de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement, ni au cours des 6 mois qui suivent son arrêt.
Les femmes doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par l'oxaliplatine et au cours des 4 mois qui suivent son arrêt ; des mesures contraceptives doivent donc être prises.
Grossesse :
A ce jour, il n'existe aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine chez la femme enceinte (voir rubrique données de sécurité précliniques). Au cours des études sur l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée (voir rubrique données de sécurité précliniques).
Compte tenu des résultats des études sur l'animal et de l'action pharmacologique du produit, l'utilisation de l'oxaliplatine au cours de la grossesse est donc déconseillée, en particulier pendant le premier trimestre. Le traitement par l'oxaliplatine ne doit être envisagé qu'après avoir correctement informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.
Allaitement :
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.
Fertilité :
Des lésions testiculaires ont été observées chez le chien avec des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l'homme, rapportées à la surface corporelle.
Au vu de l'action pharmacologique du produit, l'oxaliplatine peut induire une infertilité. La conservation d'un échantillon de sperme doit être proposée aux patients masculins.


Effet sur la conduite de véhicules

- Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
- L'administration de l'oxaliplatine peut néanmoins être responsable de vertiges, de nausées et de vomissements et d'autres symptômes neurologiques susceptibles de perturber la marche et l'équilibre. Il peut en résulter une influence minime à modérée sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.


Comment ça marche ?

La pharmacocinétique des différents métabolites actifs n'a pas été déterminée. La pharmacocinétique du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à raison de 130 mg/m² répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et la perfusion d'oxaliplatine à la posologie de 85 mg/m² répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, est indiquée dans le tableau ci-dessous :
RESUME DES ESTIMATIONS DES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DU PLATINE DETERMINES SUR L'ULTRAFILTRAT APRES L'ADMINISTRATION DE DOSES MULTIPLES D'OXALIPLATINE DE 85 MG/M² TOUTES LES 2 SEMAINES OU DE 130 MG/M² TOUTES LES 3 SEMAINES :
85 mg/m² // 130 mg/m².
Cmax :
. Moyenne : 0,814 µg/ml // 1,21 µg/ml.
. DS : 0,193 µg/ml // 0,10 µg/ml.
ASC0-48 :
. Moyenne : 4,19 µg.h/ml // 8,20 µg.h/ml.
. DS : 0,647 µg.h/ml // 2,40 µg.h/ml.
ASC :
. Moyenne : 4,68 µg.h/ml // 11,9 µg.h/ml.
. DS : 1,40 µg.h/ml // 4,60 µg.h/ml.
t1/2 alpha :
. Moyenne : 0,43 h // 0,28 h.
. DS : 0,35 h // 0,06 h.
t1/2 bêta :
. Moyenne : 16,8 h // 16,3 h.
. DS : 5,74 h // 2,90 h.
t1/2 gamma :
. Moyenne : 391 h // 273 h.
. DS : 406 h // 19,0 h.
Vss :
. Moyenne : 440 L // 582 L.
. DS : 199 L // 261 L.
CL :
. Moyenne : 17,4 L/h // 10,1 L/h.
. DS : 6,35 L/h // 3,07 L/h.
- Les valeurs moyennes de l'ASC0-48 et de la Cmax ont été déterminées au cours du cycle 3 (85 mg/m²) ou du cycle 5 (130 mg/m²). Les valeurs moyennes de l'ASC, du Vss, de la CL et de la CLR0-48 ont été déterminées au cours du cycle 1.
Les valeurs de la Cfinale, de la Cmax, de l'ASC, de l'ASC0-48, du Vss et de la CL ont été déterminées par analyse non compartimentale.
Les valeurs de t1/2alpha, t1/2bêta et t1/2gamma, ont été calculées par analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
- Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués aux tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après une perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et l'état d'équilibre a été atteint au cours du cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter- et intra-individuelle est généralement faible.
- In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
- L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme ; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
- Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
- Au 5ème jour, environ 54% de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3% dans les fèces.
Une diminution significative de la clairance de 17,6 L/h +/- 2,18 à 9,95 L/h +/- 1,91 chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 L +/- 40,9 à 241 L +/- 36,1. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.
 

 

 

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