PEGASYS

 



PEGASYS 135 µg/ml, Solution injectable

Présentation : Boîte de 1 seringue pré-remplie
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Peg-interféron alfa-2a

PEGASYS 180 µg/ml, Solution injectable

Présentation : Boîte de 1 seringue pré-remplie
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Peg-interféron alfa-2a

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Hépatite chronique B


Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique B (HCB) antigène HBe (AgHBe) positif ou négatif chez des patients adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'ALAT et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi etPropriétés pharmacodynamiques).


Hépatite chronique C

Patients adultes

Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C (HCC) chez des patients adultes ayant un acide ribo nucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) sérique positif. Cela inclut les patients avec cirrhose compensée et/ou les patients co-infectés par le VIH (infection VIH stable) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. L'association de Pegasys et de la ribavirine est indiquée dans le traitement des patients adultes naïfs et des patients adultes en échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.

 

La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Population pédiatrique âgée de 5 ans et plus :

L'association de Pegasys et de la ribavirine est indiquée dans le traitement de l'hépatite chronique C chez des enfants âgés de 5 ans et plus et des adolescents naïfs de traitement et ayant un acide ribo nucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) sérique positif.

 

Lorsqu'il est décidé d'initier le traitement chez l'enfant, il est important de considérer une inhibition de la croissance induite par l'association. La réversibilité de cette inhibition est incertaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).



Posologie PEGASYS 135 microgrammes Solution injectable Boîte de 1 Seringue préremplie de 0,5 ml

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite B ou C.

 

Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine.

 


Posologie

Hépatite chronique B patients adultes

 

La posologie et la durée de traitement recommandées pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, qu'il s'agisse d'une hépatite chronique B AgHBe positif ou AgHBe négatif.

Hépatite chronique C - patients adultes naïfs

 

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

 

La dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est indiquée dans le tableau 1.

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement

 

La durée du traitement de l'hépatite chronique C par bithérapie en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 48 semaines.

Un traitement d'une durée de 24 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par :

- un génotype 1 avec une charge virale initiale faible ( ≤ 800 000 Ul/ml) ou

- un génotype 4

chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24. Cependant, une durée totale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et des facteurs pronostiques supplémentaires comme le degré de fibrose doivent être pris en compte lors de la détermination de la durée de traitement. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 Ul/ml) chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24 doit être envisagée avec encore plus de prudence puisque les données disponibles sont limitées et suggèrent que cette diminution de la durée de traitement peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée.

 

Les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 24 semaines. Un traitement d'une durée de 16 semaines seulement peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale faible ( ≤ 800 000 Ul/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 de traitement et reste négatif à la semaine 16. Une durée totale de traitement de 16 semaines peut être associée à un taux de réponse plus faible et est associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 24 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et la présence de facteurs cliniques ou pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lorsqu'une modification de la durée standard du traitement de 24 semaines est envisagée. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 Ul/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 doit être envisagée avec plus de prudence car cette durée de traitement plus courte peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée (voir Tableau 1).

 

Les données disponibles chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6 sont limitées. Par conséquent, une bithérapie avec 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines est recommandée.

 

Tableau 1 : Recommandations posologiques pour l'association chez les patients infectés par le VHC

Génotype

Dose de Pegasys

Dose de ribavirine

Durée

Génotype 1 charge virale faible avec RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 24 semaines ou 48 semaines
Génotype 1 charge virale élevée avec RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 48 semaines
Génotype 4 avec RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 24 semaines ou 48 semaines
Génotype 1 ou 4 sans RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 48 semaines
Génotype 2 ou 3 sans RVR** 180 microgrammes 800 mg 24 semaines
Génotype 2 ou 3 charge virale faible avec RVR** 180 microgrammes

800 mg (a)

16 semaines (a) ou

24 semaines
Génotype 2 ou 3 charge virale élevée avec RVR** 180 microgrammes 800 mg 24 semaines
*RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24 **RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4 Charge virale faible = ≤ 800 000 Ul/ml ; Charge virale élevée = > 800 000 Ul/ml

(a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

 

L'impact clinique final d'une diminution de la durée du traitement initial à 16 semaines au lieu de 24 semaines, après avoir pris en compte la nécessité de re-traiter les patients non-répondeurs et les patients rechuteurs, n'est pas connu.

 

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Hépatite chronique C - patients adultes ayant été précédemment traités :

La posologie recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg, quel que soit le génotype.

Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement.

La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n'ayant pas répondu à un précédent traitement par

interféron pégylé et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 


Patients adultes co-infectés par le VIH et le VHC

La posologie recommandée de Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients infectés par le VHC de génotype 1 dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg. Les patients infectés par le VHC d'un autre génotype que le génotype 1 doivent recevoir 800 mg par jour de ribavirine. Une durée de traitement de moins de 48 semaines n'a pas été suffisamment étudiée.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients naïfs

 

L'obtention d'une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d'ARN du VHC, s'est révélée prédictive d'une réponse prolongée (voir Tableaux 2 et 12).

Tableau 2 : Valeur prédictive de la réponse virologique la semaine 12 à la posologie recommandée lors d'un traitement par Pegasys en association

Génotype

Négative

Positive

Absence de réponse à la semaine 12 Absence de réponse prolongée Valeur prédictive Réponse à la semaine 12 Réponse prolongée Valeur prédictive

Génotype 1 (N= 569)

102 97

95 %

(97/102)
467 271

58 %

(271/467)

Génotype 2 et 3 (N=96)

3 3

100 %

(3/3)
93 81

87 %

(81/93)

 

Chez les patients traités par Pegasys en monothérapie, la valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée était de 98 %.

 

Une valeur prédictive négative similaire a été observée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC et recevant Pegasys, seul ou associé à la ribavirine (respectivement 100 % (130/130) et 98 % (83/85)). Chez les patients co-infectés traités par l'association, des valeurs prédictives positives de 45 % (50/110) et 70 % (59/84) ont été observées respectivement pour les génotypes 1 et 2/3.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients ayant été précédemment traités

 

Chez les patients non-répondeurs re-traités pendant 48 ou 72 semaines, il a été observé que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC indétectable défini comme < 50 UI/ml) était prédictive d'une réponse virologique prolongée. Si la suppression du virus n'était pas atteinte à la semaine 12, les probabilités de ne pas obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 96 % (363 sur 380) et 96 % (324 sur 339). Si la suppression du virus était atteinte à la semaine 12, les probabilités d'obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 35 % (20 sur 57) et 57 % (57 sur 100).

Modification de la dose en cas de réactions indésirables chez les patients adultes Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante chez les patients adultes. Dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 3)

Chez les adultes, une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient <750/mm3. Chez les patients ayant un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) <500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que NAPN redevienne >1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé. Les recommandations pour la réduction de la dose sur la base du NAPN chez les enfants sont présentées dans le Tableau 7.

 

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est <50 000/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient <25 000/mm3.

 

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement chez les adultes sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique :

(1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre <10 g/dl et ≥ 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine ≥ 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à <8,5 g/dl;

(2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine <12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 3 : Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)
  Réduire la dose de ribavirine à 600 mg Arrêter la ribavirine Réduire la dose de Pegasys à135/90/45 microgrammes Arrêter Pegasys Arrêter Pegasys + ribavirine
Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles    

<750/mm3

<500/mm3

 
Plaquettes    

<50 000/mm3 >25 000/mm3

 

<25 000/mm3

Hémoglobine
- pas de maladie cardiaque

<10 g/dl et ≥ 8,5 g/dl <8,5 g/dl      

Hémoglobine
- maladie

cardiaque stable
diminution ≥ 2 g/dl pendant une période de 4 semaines <12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite      

 

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique.

Dans les essais cliniques portant sur l'hépatite chronique C chez des patients adultes, des élévations isolées de l'ALAT ( ≥ 10 x LNS (Limite Normale Supérieure) ou ≥ 2 x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT ≥ 10 x LNS) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les recommandations pour la réduction de la posologie sur la base des taux d'ALAT chez les enfants sont présentées dans le Tableau 7.

 

Chez les patients atteints d'hépatite chronique B, des poussées de cytolyse hépatique transitoires, dépassant parfois 10 fois la limite supérieure de la normale pour les ALAT, ne sont pas rares et peuvent témoigner de la clairance immunitaire. Le traitement par Pegasys ne doit normalement pas être instauré si le taux d'ALAT est supérieur à 10 x Limite Normale Supérieure. Si le traitement est poursuivi, il y a lieu d'envisager une surveillance plus étroite de la fonction hépatique lors des élévations des transaminases. En cas de réduction posologique ou d'interruption de Pegasys, le traitement initial peut être ré-instauré après amélioration du taux d'ALAT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Populations particulières

Sujets âgés

 

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 microgrammes doit être utilisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B ou C ou varices oesophagiennes hémorragiques) (voir rubrique Contre-indications).

 

La classification Child-Pugh divise les patients en groupes A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

 

Evaluation modifiée

Evaluation Degré d'anomalie Score
Encéphalopathie Aucun 1
  Grade 1-2 2
  Grade 3-4* 3
Ascite Absence 1
  Léger 2
  Modéré 3
Bilirubine (mg/dl) < 2 1
  2,0-3 2
  > 3 3
(SI unité = µmol/l) < 34 1
  34-51 2
  > 51 3
Albumine (g/dl) > 3,5 1
  3,5-2,8 2
  < 2,8 3
INR < 1,7 1
  1,7-2,3 2
  > 2,3 3

* Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966)


Population pédiatrique

 

Pegasys est contre-indiqué chez les nouveau-nés et chez les enfants jusqu'à 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les enfants et les adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'hépatite chronique C et ayant une

surface corporelle (SC) supérieure à 0,7 m2, les posologies recommandées de Pegasys et de ribavirine sont présentées dans le Tableau 4 et le Tableau 5. Il est recommandé que les seringues préremplies de Pegasys soient utilisées pour les enfants. Les stylos préremplis de Pegasys ne permettent pas un ajustement approprié de la dose chez ces patients. Les patients qui débutent le traitement avant leur 18e anniversaire doivent maintenir la posologie applicable à la population pédiatrique jusqu'à la fin du traitement.

 

Pegasys ne doit pas être utilisé chez les enfants ayant une surface corporelle (SC) inférieure à 0,71 m2car il n'y a pas de données disponibles pour cette population.

 

Pour calculer la surface corporelle (S.C), il est recommandé d'utiliser l'équation de Mosteller :

______________________

Surface corporelle (m 2) = √( Taille (cm) X Poids (Kg) )

3600 Durée de traitement

La durée de traitement avec Pegasys en association avec la ribavirine chez les enfants présentant une hépatite C chronique dépend du génotype viral. Les patients infectés par le génotype viral 2 ou 3 doivent recevoir 24 semaines de traitement, alors que les patients infectés par tout autre génotype doivent recevoir 48 semaines de traitement.

 

Les patients qui ont encore un niveau d'ARN-HCV détectable malgré un traitement initial de 24 semaines, doivent arrêter le traitement, puisqu'il est peu probable qu'ils puissent obtenir une réponse virologique prolongée en continuant le traitement.

 

Tableau 4 : Recommandations posologiaues pour Pegasys chez les enfants âgés de 5 à 17 ans

Surface corporelle (SC) (m2)

Dose hebdomadaire (mcg)
   
0,71-0,74 65
0,75-1,08 90
1,09-1,51 135
> 1,51 180

Pour les enfants et les adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'hépatite chronique C, la posologie recommandée de ribavirine est déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. La posologie recommandée est de 15 mg/kg/jour divisée en deux prises par jour.

Les recommandations posologiques, pour les enfants et les adolescents pesant 23 kg ou plus en utilisant les comprimés 200 mg de ribavirine sont présentées dans le tableau 5, Les patients et leurs aidants ne doivent pas essayer de casser les comprimés de 200 mg.


Tableau 5 : Recommandations posologiques pour la ribavirine chez les enfants âgés de 5 à 17 ans

Poids corporel (kg) Dose quotidienne de ribavirine (Approx. 15 mg/kg/jour) Nombre de comprimés de ribavirine
23 - 33 400 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin
1 comprimé à 200 mg le soir

34 - 46 600 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin

2 comprimés à 200 mg le soir

47 - 59 800 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir
60 - 74 1000 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir
≥ 75 1200 mg/jour 3 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir
Modification de la dose en cas de réactions indésirables chez les enfants

Chez les enfants, sur la base des toxicités (voir Tableau 6), une modification de la dose allant jusqu'à trois paliers peut être appliquée avant d'envisager une interruption ou un arrêt du traitement.

Tableau 6 : Modification de la dose de Pegasys recommandée chez les enfants

 

Dose initiale

(mcg)

Réduction d'1 palier (mcg)

Réduction de

2 paliers

(mcg)

Réduction de

3 paliers

(mcg)

       
65 45 30 20
90 65 45 20
135 90 65 30
180 135 90 45

 

En cas de survenue de toxicités susceptibles d'être liées à l'administration de Pegasys et/ou de la ribavirine, la dose de l'un ou des deux médicaments peut être réduite. De plus, la ribavirine ou l'association Pegasys / ribavirine peut être arrêtée. Il est important de souligner que la ribavirine ne doit jamais être utilisée en monothérapie. Les recommandations de modification de dose en cas de toxicités associées à l'administration de Pegasys et spécifiques à la population pédiatrique, sont présentées dans le Tableau 7. Sauf indication contraire, la conduite à tenir vis-à-vis de toutes les autres toxicités doit suivre les recommandations applicables aux adultes.

 


Tableau 7 : Recommandations pour la modification de la dose en cas de toxicités chez les enfants

 

Toxicité

Modification de la dose de Pegasys

Neutropénie

750-999 cellules/mm3 : semaines 1-2 : réduction immédiate de la dose d'un palier; semaines 3-48 : pas de modification.

500-749 cellules/mm3 : semaines 1-2 : interrompre le traitement jusqu'au retour à > 750 cellules/mm3, puis reprendre le traitement avec une réduction de la dose d'un palier, vérifier une fois par semaine pendant les trois semaines suivantes que le nombre de globules blancs est > 750 cellules/mm3 ; semaines 3-48 : réduction immédiate de la dose d'un palier.

250-499 cellules/mm3 : semaines 1-2 : interrompre le traitement jusqu'au retour à > 750 cellules/mm3, puis reprendre le traitement avec une réduction de la dose de deux paliers ; semaines 3-48 : interrompre le traitement jusqu'au retour à > 750 cellules/mm3, puis reprendre le traitement avec une réduction de la dose d'un palier.

< 250 cellules/mm3 (ou neutropénie fébrile) : arrêter le traitement.

Augmentation de l'alanineaminotransférase (ALAT) En cas d'élévations persistantes ou croissantes ≥ 5 mais < 10 x LNS, réduire la dose d'un palier et surveiller une fois par semaine le taux d'ALAT afin de s'assurer qu'il est stable ou en baisse. En cas de taux persistants d'ALAT ≥ 10 x LNS, arrêter le traitement.

 

Chez les enfants, les toxicités associées au traitement par la ribavirine, telles qu'une anémie induite par le traitement, seront prises en charge par une réduction de la dose totale. Les paliers de réduction de la dose sont présentés dans le Tableau 8.

 

Tableau 8 : Recommandations de modification de la dose de ribavirine chez les enfants

Dose totale

(Approx. 15 mg/kg/jour)

Modification de la dose d'un palier

(Approx. 7,5 mg/kg/jour)

Nombre de comprimés de ribavirine

400 mg/jour 200 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin
600 mg/jour 400 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin
1 comprimé à 200 mg le soir

800 mg/jour 400 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin
1 comprimé à 200 mg le soir

1000 mg/jour 600 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin

2 comprimés à 200 mg le soir

1200 mg/jour 600 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin

2 comprimés à 200 mg le soir

 

Les données sont limitées concernant l'utilisation de Pegasys pour le traitement des enfants agés de 3 à 5 ans présentant une hépatite C ou qui n'ont pas pu être traités de façon optimale précédemment. Il n'y a pas de données chez les enfants coinfectés par le VHC et le VIH ou ayant des troubles rénaux.

 


Mode d'administration :

 

Pegasys est administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse. L'exposition à Pegasys était plus faible, dans des études, après administration dans le bras (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Pegasys est conçu pour être administré par le patient lui-même ou par son aidant.

Chaque seringue doit être utilisée par une seule personne et est destiné à une seule utilisation.

 

Une formation appropriée est recommandée pour les personnes non professionnels de santé administrant ce médicament. Les instructions fournies dans la notice expliquant comment administrer Pegasys, doivent être scrupuleusement suivies par le patient.



Contre indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants mentionnés à la rubriqueComposition

• Hépatite auto-immune

• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée

• • Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

• Patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l'atazanavir et l'indinavir

• Association avec la telbivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

• Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi pour l'alcool benzylique)

• Les enfants présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères notamment une dépression sévère, idée suicidaire ou tentative de suicide.

 

Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine.



Effets indésirables Pegasys

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Hépatite chronique C

 

La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l'interféron alfa-2a (voir tableau 9). Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Hépatite chronique B

 

Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d'hépatite chronique C. A l'exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des réactions indésirables rapportées a été nettement plus faible chez les patients infectés par le VHB traités par Pegasys en monothérapie comparé aux patients infectés par le VHC traités par Pegasys en monothérapie (voir tableau 9). Des effets indésirables sont survenus chez 88 % des patients traités par Pegasys, contre 53 % des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6 % des patients traités par Pegasys et 4 % des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au cours des essais cliniques. Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5 % des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1 % des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons. Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

 

Globalement, le profil de tolérance de Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

 

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3 ) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3 ) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Co-infectionpar l'hépatite chronique C et le VIH

 

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des effets indésirables cliniques de Pegasys, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients atteints d'une mono-infection par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d'autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par Pegasys a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par Pegasys ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées.

 


Tableau des effets indésirables

Le tableau 9 présente les effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC et avec Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC.

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques sont regroupés par fréquence comme suit : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).Pour les effets indésirables spontanés rapportés après la commercialisation, la fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 9: Effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC ou en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC au cours des essais cliniques et après la commercialisation

Système/organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

 

Bronchite, infection respiratoire haute, candidose orale, herpès, infections fongiques, bactériennes et virales

Pneumonie,

infection

cutanée

Endocardite, otite externe

 

Septicémie

Tumeurs bénignes et

malignes

   

Néoplasme hépatique

     

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Thrombocytopénie, anémie,

lymphadénopathie

 

Pancytopénie

Anémie aplasique

Erythroblastopénie

Affections du

système

immunitaire

   

Sarcoïdose, thyroïdite

Anaphylaxie, lupus

érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde

Purpura

thrombocytopénique

idiopathique,

purpura

thrombocytopénique thrombotique

Rejet de greffe de foie et de rein, maladie de Vogt-Koyanagi-Harada

Affections endocriniennes

 

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Diabète

Acidocétose diabétique

   

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

 

Déshydratation

     

Affections psychiatriques

Dépression*,

anxiété,

insomnie*

Agressivité, altération de l'humeur, troubles de l'affect,, nervosité, diminution de la libido

Idées

suicidaires, hallucinations

Suicide, trouble psychotique

 

Manie, troubles bipolaires, idées d'homicide

Affections du système nerveux

Céphalées, vertiges*, difficultés de concentration

Syncope, migraine,

troubles de la

mémoire, faiblesse,

hypoesthésie,

hyperesthésie,

paresthésie,

tremblements,

dysgueusie,

cauchemars,

somnolence

Neuropathie périphérique

Coma, convulsions, paralysie faciale

 

Ischémie cérébrale

Affections oculaires

 

Vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie

Hémorragie rétinienne

Neuropathie optique, oedème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée

Perte de la vision

Décollement séreux de la rétine

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

Vertiges, otalgie

Perte de l'audition

     

Affections cardiaques

 

Tachycardie, oedème

périphérique,

palpitations

 

Infarctus du

myocarde,

insuffisance

cardiaque

congestive,

cardiomyopathie,

angor, arythmie,

fibrillation

auriculaire,

péricardite,

tachycardie

supraventriculaire

   

Affections vasculaires

 

Bouffées vasomotrices

Hypertension

Hémorragie

cérébrale

vascularite

 

Ischémie périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux

Dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine

Râles sibilants

Pneumopathie interstitielle (y compris des cas d'issue fatale), embolie pulmonaire

   

Affections gastro­intestinales

Diarrhée*, nausées*, douleurs abdominales*

Vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, sécheresse de la bouche

Hémorragie digestive

Ulcère gastro-

duodénal,

pancréatite

 

Colite ischémique

Affections hépato-biliaires

   

Dysfonction hépatique

Insuffisance

hépatique,

cholangite,

stéatose

hépatique

   

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie,

dermatite,

prurit,

sécheresse

cutanée

Psoriasis, urticaire, eczéma, rash, hypersudation, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes

   

Syndrome de

Stevens-Johnson,

nécrolyse

épidermique

toxique,

angioedème,

erythème

polymorphe

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies, arthralgies

Lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires

 

Myosite

 

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

     

Insuffisance rénale

   

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Impuissance

       

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Fièvre,

frissons*,

douleur*,

asthénie,

fatigue,

réaction au

point

d'injection*, irritabilité*

Douleur thoracique, syndrome pseudo­grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif

       

Investigations

 

Perte de poids

       

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

     

Surdosage

   

*Ces réactions indésirables étaient fréquentes ( ≥ 1/100, <1/10 ) chez les patients atteints d hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie.


Description d'effets indésirables particuliers

Constantes biologiques

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, élévation de la bilirubine, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu'à 2 % des patients ont présenté des élévations de l'ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l'arrêt du traitement.

 

Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d'hémoglobine), qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Une neutropénie modérée (NAPN : 749 - 5 00 x 106/l) et sévère (NAPN : <500 x 106/l) ont été observées respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant l'association

Pegasys 180 microgrammes et 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines.

Anticorps anti-interféron

1-5 % des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron. Comme avec d'autres interférons, l'incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d'hépatite chronique B. Cependant ce phénomène n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies.

Fonction thyroïdienne

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les

fréquences observées (4,9 %) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

 

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC
Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d'entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ou l'administration de facteurs de croissance. Ces troubles n'ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine <10 g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.


Population pédiatrique

Hépatite chronique C

 

Dans un essai clinique conduit chez 114 patients (âgés de 5 à 17 ans) traités par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des modifications de la dose ont été nécessaires chez environ un tiers des patients, le plus souvent en raison d'une neutropénie ou d'une anémie. D'une manière générale, le profil de tolérance observé chez ces patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes. Dans l'étude pédiatrique, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités jusqu'à 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont été les suivants : syndrome pseudo-grippal (91 %), céphalées (64 %), trouble gastro-intestinal (56 %) et réaction au point d'injection (45 %). La liste complète des événements indésirables rapportés dans ce groupe de traitement (n=55) est présentée dans le tableau 10. Sept patients traités pendant 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable (dépression, évaluation psychiatrique anormale, cécité transitoire, exsudats rétiniens, hyperglycémie, diabète de type 1 et anémie). La plupart des événements indésirables rapportés au cours de l'étude ont été d'intensité légère ou modérée. Des événements indésirables sévères ont été rapportés chez 2 patients du groupe traité par l'association Pegasys et ribavirine (hyperglycémie et cholecystectomie).

 

Tableau 10: Effets indésirables rapportés parmi les enfants infectés par le VHC et traités par Pegasys plus ribavirine dans l'étude NV17424

 

Système/organe

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

 

Mononucléose, pharyngite à streptocoque, grippe, gastroentérite virale, candidose, gastroentérite, abcès dentaire, orgelet, infection des voies urinaires, rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Anémie

     

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Hyperglycémie, diabète sucré de type 1

Affections psychiatriques

Insomnie

Dépression, anxiété, hallucinations, comportement anormal, agressivité, accès de colère, déficit de l'attention / hyperactivité

Affections du système nerveux

Céphalées

Etourdissements, perturbation de l'attention, migraines

Affections oculaires

 

Cécité transitoire, exsudats rétiniens, trouble visuel, irritation oculaire, douleur oculaire, prurit oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

Otalgie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Dyspnée, épistaxis

Affections gastro-intestinales

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale haute, stomatite, nausée, aphte, troubles buccaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash, prurit, alopécie

Gonflement du visage, éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur musculosquelettique

Douleur dorsale, douleur des extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

 

Dysurie, incontinence, troubles des voies urinaires

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Pertes vaginales

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Syndrome pseudo-grippal, réaction au site d'injection, irritabilité, fatigue

Fièvre, hématome au site d'injection, douleur

Investigations

 

Evaluation psychiatrique anormale

     

Procédures médicales et chirurgicales

 

Extraction dentaire, cholécystectomie

Caractéristiques socio-environnementales

 

Problèmes d'éducation

Précautions d'emploi

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques :

Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alpha. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de symptômes de troubles psychiatriques, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par Pegasys et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.

Patients avec des antécédents de troubles psychiatriques sévères :

Si un traitement par Pegasys s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.

L'utilisation de Pegasys chez les enfants et adolescents présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Croissance et développement (enfants et adolescents) : Chez les patients âgés de 5 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement, une perte de poids et un retard de croissance étaient fréquents (voir section Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Deux ans après l'arrêt du traitement, 16 % des patients présentaient toujours une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11 % une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale.

Evaluation du rapport bénéfice risque au cas par cas chez les enfants

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des résultats de sécurité d'emploi observés chez les enfants et les adolescents dans les essais cliniques (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

- Il est important de considérer que le traitement en association provoque une inhibition de la croissance dont la réversibilité est incertaine.

- Ce risque doit être évalué en fonction des caractéristiques de la maladie de l'enfant, telles que des signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), les co-morbidités qui pourraient influencer négativement la progression de la maladie (telles qu'une co-infection par le VIH), ou des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC ou charge virale).

 

Dans la mesure du possible, les enfants doivent être traités après le pic de croissance pubertaire, dans le but de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets au long terme sur la maturation sexuelle.

 

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

 


Histologie du foie précédant le traitement

Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.

 

La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission ...

 


Examens biologiques avant et pendant le traitement

Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

 

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en oeuvre du traitement :

- nombre de plaquettes ≥ 90 000/mm3

- nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) ≥ 1 500/mm3

- fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

 

Un bilan hématologique devra être répété à la 2ème et la 4ème semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ème semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.

 

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales au bout de 8 semaines chez la majorité des patients et est revenu à sa valeur initiale après environ 16 semaines chez tous les patients.

 

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir rubrique Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

La survenue d'une anémie (hémoglobine <10 g/dl) a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients atteints d'hépatite chronique C et traités par Pegasys associé à la ribavirine dans les études cliniques. La fréquence dépend de la durée du traitement et de la dose de ribavirine (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes.

 

La prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

 

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

L'utilisation de Pegasys en association avec la ribavirine dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause de réactions indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement.

 


Système endocrinien

Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, les taux de TSH et T4 doivent être dosés. Le traitement par Pegasys pourra être débuté ou poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. La TSH doit être dosée en cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique Effets indésirables). Une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir rubriqueEffets indésirables). Les patients présentant de tels troubles qui ne peuvent pas être contrôlés efficacement par un traitement, ne doivent pas débuter un traitement par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine. Les patients qui développent ces troubles au cours du traitement et qui ne peuvent pas être contrôlés par un traitement, doivent arrêter Pegasys ou l'association Pegasys/ribavirine.

 


Système cardiovasculaire

Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 


Fonction hépatique

Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

 

A la différence de l'hépatite chronique C, les exacerbations de la maladie lors du traitement d'une hépatite chronique B ne sont pas rares et se caractérisent par des élévations transitoires et potentiellement significatives des transaminases. Lors des essais cliniques dans l'hépatite chronique B, les élévations prononcées des transaminases se sont accompagnées de légères modifications des autres paramètres de la fonction hépatique, sans survenue d'une décompensation hépatique. Dans environ la moitié des cas d'élévation de l'ALAT dépassant 10 fois la limite supérieure de la normale, la dose de Pegasys a été réduite ou le traitement interrompu jusqu'à amélioration du taux de l'ALAT ; dans les autres cas, le traitement a été poursuivi sans modification. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique a été recommandée dans tous les cas.

 


Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.

 


Maladies auto-immunes

L'apparition d'auto-anticorps et d'affections auto-immunes a été rapportée sous traitement par les interférons alpha ; les patients prédisposés aux affections auto-immunes peuvent être exposés à un risque plus élevé. Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec une affection auto-immune doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir aussi Système endocrinien aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement par corticoïdes envisagé (voir rubrique Effets indésirables).

 


Fièvre / infections

Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d'autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients présentant une neutropénie. Des infections graves (bactériennes, virales, fongiques) et des cas de septicémie ont été rapportés au cours de traitement avec des interférons alpha dont Pegasys. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement doit être envisagé.

 


Modifications oculaires

Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportées dans de rares cas avec Pegasys. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients enfants, adolescents et adultes présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Pegasys. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

 


Modifications pulmonaires

Des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie, ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

 


Affections de la peau

L'utilisation des interférons alpha s'est accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis, et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

 


Transplantation

La tolérance et l'efficacité de Pegasys et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec Pegasys, seul ou en association avec la ribavirine.

 


Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de Pegasys en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

 

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L'adjonction de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).

 

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI).

 

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices oesophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Pegasys doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.

 

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. Une attention particulière est donc recommandée lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

 


Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

 


Utilisation de peginterféron en monothérapie comme traitement à visée d'entretien à long terme

(utilisation non approuvée)

Dans une étude américaine (HALT-C) contrôlée randomisée chez des patients non répondeurs infectés par le VHC, présentant différents degrés de fibrose et traités pendant 3,5 ans par Pegasys en monothérapie 90 microgrammes une fois par semaine, aucune réduction significative du taux de progression de la fibrose ou de la survenue d'événements cliniques associés n'a été observée.

 

Excipient :

Pegasys contient de l'alcool benzylique. Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.



Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.

 

Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

 

Patients mono-infectés par le VHC et patients mono-infectés par le VHB Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez 24 patients infectés par le VHC recevant de la méthadone en traitement d'entretien (dose médiane de 95 mg ; intervalle de 30 mg à 150 mg), l'addition d'un traitement par Pegasys 180 microgrammes par voie sous-cutanée une fois par semaine durant 4 semaines a été associée à une augmentation de 10 % à 15 % des concentrations moyennes de méthadone. La signification clinique de ce résultat n'est pas connue. Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone. En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d'allongement de l'intervalle QTc doit être pris en compte.

 

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les résultats des sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d'hépatite chronique B ou entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d'hépatite chronique C.

 

Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine 600 mg une fois par jour avec l'interféron alfa-2a pégylé 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée pour le traitement de l'hépatite chronique B, montre que l'association est liée à un risque accru de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l'origine de ces événements n'est pas connu. Par conséquent, l'association de la telbivudine avec d'autres interférons (pégylés ou standards) pourrait aussi entraîner un risque accru. De plus, le bénéfice de l'association de la telbivudine avec l'interféron alfa (pégylé ou standard) n'est actuellement pas établi. En conséquence, l'association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

 

L'administration concomitante de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

 

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.



Grossesse et allaitement

Grossesse

 

Il n'existe pas ou peu de données concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

 


Allaitement

 

On ignore si le peginterféron alfa 2a ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.

 


Fertilité

 

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par Peginterféron alfa-2a sur la fertilité féminine. Une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Utilisation avec la ribavirine

Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Veuillez vous référer au RCP de la ribavirine.



Effet sur la conduite de véhicules

Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.



Comment ça marche ?

Absorption

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

 


Distribution

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.

 


Biotransformation

Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué.

 


Elimination

Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de Pegasys.

 


Linéarité/non-linéarité

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.

 

Chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

 

Insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n=3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25 % comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45 % est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 microgrammes et de 180 microgrammes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

 


Sexe

La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.

 


Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique de population (NR16141), 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'hépatite chronique C ont reçu du Pegasys en monothérapie à la dose de 180 mcg x SC d'un enfant /1,73 m2. Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l'enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 mcg.


Sujets âgés

Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (T max de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 


Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.

 


Site d'administration

L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

 

 

 

Une inhibition de la croissance a été observée chez les enfants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les enfants traités par l'association Pegasys plus ribavirine ont présenté un retard de croissance staturo-pondérale après 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales. Les percentiles de poids et de taille des patients ont diminué au cours du traitement par rapport à la population normale. A la fin du suivi de 2 ans après l'arrêt du traitement, la plupart des patients étaient revenus aux percentiles initiaux des courbes de croissance normales pour le poids et la taille (le percentile moyen du poids était de 64 % initialement et 60 % 2 ans après le traitement ; le percentile moyen de la taille était de 54 % initialement et de 56 % 2 ans après le traitement). A la fin du traitement, 43 % des patients présentaient une diminution d'au moins 15 percentiles du poids et 25 % présentaient une diminution

d'au moins 15 percentiles de la taille sur les courbes de croissance normales. Deux ans après l'arrêt du traitement, 16 % des patients présentaient toujours une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11 % une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale.

Valeurs biologiques

Les baisses de l'hémoglobine, des neutrophiles et des plaquettes peuvent nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 3 et Tableau 7). La plupart des anomalies biologiques observées au cours de l'essai clinique sont revenues aux valeurs initiales peu de temps après l'arrêt du traitement.

 

 

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