PURINETHOL

 



PURINETHOL 50mg Comprimé

Présentation : Boîte de 25
Distributeur ou fabriquant : GSK MAROC
Composition : 6 Mercaptopurine
PPM : 47.50 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Purinéthol est indiqué dans le traitement des :
- leucémies aiguës lymphoblastiques,
- leucémies aiguës myéloblastiques,
- leucémies myéloïdes chroniques.


Posologie PURINETHOL 50 mg Comprimé sécable Flacon de 25

Traitement chez l'adulte et l'enfant.
- Traitement d'entretien des leucémies aiguës :
. La dose habituellement préconisée est en moyenne de 1 à 2,5 mg/kg/jour soit 20-30 mg/m² à 50-75 mg/m² de surface corporelle par jour. Elle peut atteindre dans certains cas 5 mg/kg/jour.
La dose sera modifiée en fonction des hémogrammes répétés, en cas d'insuffisance hépatique et rénale et en fonction des autres traitements cytostatiques associés.
. Les études et les publications réalisées entre 1985 et 1997 sur la pharmacocinétique de la mercaptopurine chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë suggèrent qu'une administration nocturne de mercaptopurine pourrait être associée à une diminution du risque de rechute.
- Leucémies myéloïdes chroniques :
La dose peut être comprise entre 1,5 et 2,5 mg/kg/jour.
Elle peut être modulée en fonction de la réponse du patient et des traitements associés.


Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
. en cas d'antécédents d'hypersensibilité à l'un des constituants du médicament (une hypersensibilité à l'azathioprine doit faire suspecter la possibilité d'une hypersensibilité à la mercaptopurine),
. au cours de l'allaitement : la mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées par l'azathioprine, prodrogue de la mercaptopurine. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué en cours de traitement.
. en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
- En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
DECONSEILLE :
Ce médicament est généralement déconseillé :
- pendant la grossesse, en particulier pendant le 1er trimestre : l'utilisation de la mercaptopurine est déconseillée au cours de la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. De même, toute conception sous traitement ou dans les trois mois qui suivent l'arrêt du traitement est déconseillée aux hommes traités par la mercaptopurine. En effet, les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la mercaptopurine administrée lors de la grossesse dans le cadre de la chimiothérapie anticancéreuse. De plus, les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment un effet tératogène, mais aussi des effets mutagène et carcinogène. En conséquence, des mesures contraceptives doivent être prises si l'un des deux partenaire est traité. Cependant, en cas de découverte d'une grossesse fortuite, cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et une surveillance prénatale soigneuse. En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu du profil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale, en particulier hématologique, doit être envisagée.
- en association avec les vaccins vivants atténués,
- en association avec l'allopurinol,
- en association avec la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique interactions).


Effets indésirables Purinethol

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100 et < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100), rare (> = 1/10000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10000).
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
L'effet indésirable le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avec leucopénie, thrombopénie voire anémie et pancytopénie.
- Affections du système immunitaire :
Des réactions d'hypersensibilité pouvant associer arthralgie, éruption cutanée, fièvre et oedème facial ont été rarement rapportées. Une réaction croisée avec l'azathioprine est possible.
- Affections gastro-intestinales :
. Fréquent : nausée, vomissement, diarrhée, anorexie.
. Rare : ulcération buccale, pancréatite.
. Très rare : ulcération intestinale.
- Affections hépatobiliaires :
. Fréquent : cholestase, hépatotoxicité.
. Rarement, des cas de nécrose hépatique pouvant exceptionnellement être d'évolution fatale ont été rapportés.
La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l'animal et l'homme. Les données histologiques chez l'homme ont montré une nécrose hépatique et une stase biliaire.
Ces effets hépatiques sont plus fréquents lorsque la dose est supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg/kg/j soit 75 mg/m² de surface corporelle par jour. Une surveillance biologique de la fonction hépatique doit être effectuée afin de déceler précocement la survenue d'une atteinte hépatique.
L'hépatotoxicité est habituellement réversible lorsque le traitement par la 6-mercaptopurine est interrompu rapidement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rare : alopécie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Très rare : oligospermie.

Précautions d'emploi

- En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
- Traitement chez le sujet âgé :
En l'absence de données spécifiques, il est recommandé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez le sujet âgé, et de réduire la posologie de mercaptopurine en cas d'altération de l'une ou de l'autre de ces fonctions.
- Surveillance du traitement :
. Hématologique : les paramètres hématologiques doivent être surveillés attentivement. Le traitement étant fortement myélosuppresseur, il doit être adapté et éventuellement suspendu en fonction du résultat des examens hématologiques.
Le nombre des éléments figurés continuant à baisser après l'arrêt du traitement, il est nécessaire que celui-ci soit suffisamment précoce pour éviter l'évolution vers une aplasie médullaire avec leucopénie, thrombopénie et plus rarement anémie.
Une sensibilité particulière se manifestant par une cytopénie plus profonde et plus prolongée, peut être révélatrice d'une activité incomplète (environ 10% des sujets caucasiens) ou quasi inexistante (environ 1 patient sur 300) de la thiopurine méthyltransférase. Ce déficit peut être confirmé par l'étude de la thiopurine méthyltransférase.
. Hépatique : l'hépatotoxicité de ce médicament nécessite une surveillance biologique hebdomadaire (une surveillance plus fréquente pourra être envisagée en cas de trouble hépatique préexistant ou de traitement hépatotoxique associé). Le traitement doit être arrêté dès l'apparition d'une perturbation franche des tests biologiques ou d'un ictère.
- La posologie doit être abaissée en cas d'insuffisance rénale.
- La lyse cellulaire induite existant lors de l'induction de la rémission entraîne une élévation de l'uricémie et de l'uraturie qu'il convient de surveiller et de prévenir car elle peut exposer à un risque de néphropathie uratique (voir rubrique interactions).
- Il existe habituellement une résistance croisée entre la mercaptopurine et la thioguanine.
- Il peut être nécessaire de réduire la dose de mercaptopurine lorsqu'elle est associée à d'autres médicaments myélosuppresseurs.
- Grossesse : toute conception sous traitement ou dans les trois mois qui suivent l'arrêt du traitement est déconseillée aux hommes traités par la mercaptopurine. En effet, les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la mercaptopurine administrée lors de la grossesse dans le cadre de la chimiothérapie anticancéreuse. De plus, les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment un effet tératogène, mais aussi des effets mutagène et carcinogène. En conséquence, des mesures contraceptives doivent être prises si l'un des deux partenaire est traité.


Interactions avec d'autres médicaments

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES :
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :
- Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux). Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
- Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
ASSOCIATIONS NECESSITANT DES PRECAUTIONS D'EMPLOI :
Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE :
- Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) :
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
- Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) :
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA MERCAPTOPURINE :
ASSOCIATION DECONSEILLEE :
Allopurinol : insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave (surdosage de la mercaptopurine par diminution du métabolisme hépatique sous allopurinol).
Surveillance hématologique renforcée et adaptation de la posologie de la mercaptopurine.
ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE :
Dérivés du 5-ASA : risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé du 5-ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).


Grossesse et allaitement

Grossesse :
L'utilisation de la mercaptopurine est déconseillée au cours de la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. De même, toute conception sous traitement ou dans les trois mois qui suivent l'arrêt du traitement est déconseillée aux hommes traités par la mercaptopurine.
En effet, les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la mercaptopurine administrée lors de la grossesse dans le cadre de la chimiothérapie anticancéreuse. De plus, les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment un effet tératogène, mais aussi des effets mutagène et carcinogène.
En conséquence, des mesures contraceptives doivent être prises si l'un des deux partenaire est traité. Cependant, en cas de découverte d'une grossesse fortuite, cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et une surveillance prénatale soigneuse.
En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu du profil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale, en particulier hématologique, doit être envisagée.
Allaitement :
La mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées par l'azathioprine, prodrogue de la mercaptopurine. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué en cours de traitement.


Comment ça marche ?

- A la dose de 75 mg/m² par voie orale, la biodisponibilité est en moyenne de 16% avec d'importantes variations interindividuelles de 5 à 37%. Dans une étude réalisée chez 7 enfants, un effet de premier passage, dû au métabolisme hépatique de la mercaptopurine, pourrait expliquer cette variabilité. Le médicament doit être administré à jeun.
- Chez 14 enfants, les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes, en moyenne, en 2,2 heures. Chez 7 enfants, la demi-vie d'élimination était courte, 90 minutes, mais celle des métabolites actifs intracellulaires était prolongée (approximativement 5 heures) et la clairance totale était de 719 +/- 610 ml/min/m². Une à quatre heures après administration IV de 6-mercaptopurine (100 mg/m²/h), les concentrations dans le LCR étaient comprises entre 10 et 25% de celles des taux plasmatiques. Après administration orale de 50 à 165 mg/m², les taux dans le LCR n'étaient pas détectables (< 0,18 µl). Le passage dans le liquide céphalorachidien est faible.
- Le métabolisme représente la voie principale d'élimination de la mercaptopurine. Seuls 7% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La xanthine oxydase est la principale enzyme du catabolisme de la mercaptopurine. Elle la transforme en un métabolite actif, l'acide 6-thiopurique, qui est éliminé dans les urines. 50% de la dose administrée sont ainsi éliminés dans les urines sous forme, principalement, de métabolites.
- Il n'existe pas de corrélation entre le niveau des concentrations plasmatiques de mercaptopurine et l'effet du médicament (toxicité, efficacité).
 

 

 

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