REBETOL

 



REBETOL 200 mg Gélule

Présentation : Boîte de 84/140/168
Distributeur ou fabriquant : PHI
Composition : Ribavirine

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Rebetol est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C chronique (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Rebetol ne doit pas être utilisé en monothérapie. Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de Rebetol avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b).

Patients naïfs

Patients adultes : Rebetol est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et qui ont un acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif. Sont également inclus, en association avec le peginterféron alfa-2b, les patients ayant une cirrhose compensée et/ou les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : Rebetol est indiqué, en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients préalablement traités

Patients adultes : Rebetol est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. Rebetol est indiqué, en association avec le peginterféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique, en cas d'échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) seul ou en association à la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).



Posologie REBETOL 200 mg Gélule Boîte de 84

Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

 

Rebetol doit être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b.

 

Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b pour les informations relatives à la prescription de ces produits.

 

Posologie à administrer

La posologie de Rebetol dépend du poids du patient. Les gélules de Rebetol sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

 

Patients adultes :

La posologie de Rebetol dépend du poids du patient (Tableau 1).

Rebetol doit être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) ou l'interféron alfa-2b (3 millions d'unités internationales (MUI) trois fois par semaine). Le choix de la posologie dépend des caractéristiques du patient. La posologie administrée doit être choisie en fonction de la sécurité et de l'efficacité attendues du traitement combiné pour ce patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau 1. Posologie de Rebetol en fonction du poids pour les patients mono-infectés par le VHC ou co-infectés VHC-VIH, quelque soit le génotype

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de Rebetol

Nombre de gélules à 200 mg

< 65

800 mg

4a

65 - 80

1 000 mg

5b

81 - 105

1 200 mg

6c

> 105

1 400 mg

7d

a : 2 le matin, 2 le soir
b : 2 le matin, 3 le soir
c : 3 le matin, 3 le soir
d : 3 le matin, 4 le soir

 

Rebetol gélules en association avec le peginterféron alfa-2b:

 

Durée du traitement - Patients naïfs

Prédictibilité d'une réponse virologiqueprolongée : Les patients infectés par un virus de génotype 1 qui n'ont pas obtenu un ARN-VHC indétectable ou qui n'ont pas démontré une réponse virologique adéquate à la 4ème ou à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec réponse virologique prolongée et l'arrêt de leur traitement doit être envisagé (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Génotype 1 :

- Les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement doivent poursuivre le traitement 9 mois de plus (soit une durée totale de 48 semaines).

- Les patients ayant, à la 12ème semaine de traitement, un taux d'ARN-VHC détectable mais ayant diminué de ≤ 2 log par rapport à la valeur initiale doivent être réévalués à la 24ème semaine de traitement et, si l'ARN-VHC est indétectable, ils doivent poursuivre le traitement complet (soit une durée totale de 48 semaines). Cependant, si l'ARN-VHC est encore détectable à la 24ème semaine de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

- Dans le sous-groupe de patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 Ul/ml) ayant un taux d'ARN-VHC indétectable à la 4ème semaine de traitement et restant indétectable à la 24ème semaine, le traitement peut soit être arrêté après ces 24 semaines de traitement soit être poursuivi 24 semaines supplémentaires (soit une durée totale de traitement de 48 semaines). Cependant, un traitement d'une durée de 24 semaines peut être associé à un risque plus élevé de rechute par rapport à un traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Génotype 2 ou 3 : Il est recommandé que tous les patients soient traités pendant 24 semaines, à l'exception des patients co-infectés VHC-VIH qui doivent être traités 48 semaines.

Génotype 4 : En général, les patients de génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données limitées de l'étude (n = 66) sont compatibles avec une durée de traitement identique à celle utilisée chez les génotypes 1.

 

Durée du traitement - Patients co-infectés VHC-VIH

Pour les patients co-infectés VHC-VIH, la durée recommandée de traitement par Rebetol, posologie adaptée au poids, est de 48 semaines, quel que soit le génotype (voir Tableau 1) .

Prédictibilité d'une réponse et de l'absence de réponse chez les patients co-infectés VHC-VIH L'obtention d'une réponse virologique précoce à la 12ème semaine, définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou des niveaux indétectables de l'ARN-VHC, s'est révélée être prédictive d'une réponse prolongée. La valeur prédictive négative pour l'obtention d'une réponse prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b a été de 99 % (67/68 ; Etude 1) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une valeur prédictive positive de 50 % (52/104 ; Etude 1) a été observée chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant le traitement combiné.

Durée du traitement - Retraitement

Prédictibilité d'une réponse virologique prolongée : tous les patients, quel que soit leur génotype, ayant un taux sérique d'ARN-VHC en dessous des limites de détection à la 12ème semaine devraient être traités 48 semaines. Les patients retraités qui n'ont pas eu de réponse virologique (c'est-à-dire un ARN-VHC inférieur à la limite de détection) à la 12ème semaine ont peu de chance de devenir des répondeurs après 48 semaines de traitement (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une durée de retraitement supérieure à 48 semaines chez les patients non-répondeurs de génotype 1 n'a pas été étudiée avec l'interféron alfa-2b pégylé en association avec la ribavarine.

Rebetol gélules en association avec l'interféron alfa-2b:

 

Durée du traitement :

En fonction des résultats des études cliniques, il est recommandé que les patients soient traités pendant au moins six mois. Au cours des études cliniques où les patients étaient traités pendant un an, les patients qui n'ont pas eu une réponse virologique après six mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

Génotype 1 : Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de six mois (soit un total de un an) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif après six mois de traitement.

Génotypes Non-1 : La décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients avec un ARN-VHC négatif après six mois de traitement est fonction d'autres facteurs de pronostic (par exemple, âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale).

 

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents :

Remarque : Pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, se reporter au RCP de Rebetol 40 mg/ml solution buvable. Chez l'enfant et l'adolescent, la dose est déterminée en fonction du poids pour Rebetol et en fonction de la surface corporelle pour peginterféron alfa-2b et interféron alfa-2b.

Posologie à administrer en association avec le peginterféron alfa-2b :

La posologie de peginterféron alfa-2b recommandée est de 60 µg/m2/semaine en sous-cutané, en association avec 15 mg/kg/jour de Rebetol (Tableau 2) .

Posologie à administrer en association avec l'interféron alfa-2b :

Lors des études cliniques réalisées dans cette population, les posologies de ribavirine et d'interféron alfa-2b utilisées étaient respectivement de 15 mg/kg/jour et de 3 millions d'unités internationales (MUI)/m2 trois fois par semaine (Tableau 2) .

Tableau 2 Posologie de Rebetol chez l'enfant et l'adolescent en fonction du poids en cas d'association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de Rebetol

Nombre de gélules à 200 mg

47 - 49

600 mg

3 gélules a

50 - 65

800 mg

4 gélules b

> 65

Se reporter au tableau de dose pour les adultes (Tableau 1)

a : 1 le matin, 2 le soir

b : 2 le matin, 2 le soir

 

Durée du traitement chez les enfants et adolescents

Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l'association avec l'interféron non pégylé dans la population pédiatrique (valeur prédictive négative de 96 % pour l'association interféron alfa-2b/Rebetol), les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à la 12èmesemaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée. Il est donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant l'association interféron alfa-2b (pegylé ou non)/Rebetol si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est ≤ 2 log10 par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24èmesemaine de traitement.

Génotype 2 ou 3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines.

Génotype 4 : Seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l'essai clinique peginterféron alfa-2b/Rebetol. La durée de traitement recommandée est de 1 an. Il est recommandé d'interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l'association peginterféron alfa-2b/Rebetol si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement.

 

Modification des posologies chez tous les patients

Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, modifier si nécessaire les posologies de chaque produit, jusqu'à ce que les effets indésirables cessent. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les études cliniques (voir Recommandations en matière de modification de la posologie, Tableau 3). L'observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. La conséquence négative éventuelle d'une réduction de dose de la ribavirine sur les résultats d'efficacité ne peut être exclue.

Tableau 3 Recommandations en matière de modification de la posologie, basées sur les paramètres biologiques

Paramètres biologiques

Diminuer uniquement la posologie de Rebetol (voir note 1) si : Diminuer uniquement la posologie de peginterféron alfa-2b ou d'interféron alfa-2b (voir note 2) si :

Interrompre le traitement combiné quand la valeur ci-dessous est obtenue:**

Hémoglobine

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Adultes : Hémoglobine chez : patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

< 12 g/dl après 4 semaines de traitement à une dose déjà diminuée

Enfants et adolescents : non applicable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

   

Leucocytes

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrophiles

-

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquettes

 

< 50 x 109/l (adultes)

< 70 x 109/l (enfants et adolescents)

< 25 x 109/l (adultes)

< 50 x 109/l (enfants et adolescents)

Bilirubine - directe

-

-

2,5 x LNS*

Bilirubine - indirecte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl (adultes)

> 5 mg/dl

(pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b) ou > 4 mg/dl

(pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par peginterféron alfa-2b).

Créatininémie

-

-

> 2,0 mg/dl

Clairance de la créatinine

-

-

Arrêter Rebetol si CLCr

< 50 ml/minute

Alanine

aminotransférase

(ALAT)

ou Aspartate aminotransférase

(ASAT)

- -

2 x valeurs initiales et

> 10 x LNS*

 

ou

2 x valeurs initiales et

> 10 x LNS*

* Limite Normale Supérieure

** Se reporter au RCP de l'interféron pégylé alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour la modification de dose et l'arrêt de traitement.

Note 1 : Chez les adultes, la première réduction de la dose de Rebetol est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de Rebetol est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de Rebetol est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de Rebetol est abaissée à 12 mg/kg/jour (1ère réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2ème réduction de dose).

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de Rebetol à 7,5 mg/kg/jour.

Note 2 : Chez les adultes traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la dose de peginterféron alfa-2b est d'abord abaissée à 1 µg/kg/semaine (1ère réduction de dose). Si besoin, la dose de peginterféron alfa-2b est abaissée à 0,5 µg/kg/semaine (2ème réduction de dose). Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de peginterféron alfa-2b est abaissée à 40 µg/m2/semaine (1ère réduction de dose), puis à 20 µg/m2/semaine (2ème réduction de dose).

Chez les adultes, les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, diminuer la posologie d'interféron alfa-2b de moitié.

Populations particulières

 

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de Rebetol. Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par Rebetol (voir rubrique Contre-indications). Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Si la créatinine sérique devient > 2,0 mg/dl (Tableau 3), Rebetol et peginterféron alfa-2b/interféron alfa-2b doivent être interrompus.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre la ribavirine et la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Rebetol n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose décompensée (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation chez la personne âgée (≥65 ans) : L'âge ne semble pas exercer un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Rebetol (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez les patients de moins de 18 ans : Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b chez les enfants de 3 ans et plus et les adolescents. Le choix de la forme dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l'efficacité de Rebetol avec les autres formes d'interféron (autre que alfa-2b) n'ont pas été évaluées chez ces patients.

Patients co-infectés par le VIH/VHC : Les patients traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec la ribavirine et l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b peuvent présenter un risque augmenté de toxicité mitochondriale, d'acidose lactique et de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral.



Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Femmes enceintes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi,Grossesse et allaitement et Données de sécurité préclinique). Rebetol ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.

- Allaitement.

- Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

- Patients présentant un état clinique sévère.

- Patients avec insuffisance rénale chronique, patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute et/ou sous hémodialyse.

- Insuffisance hépatique sévère (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie décompensée.

- Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

- Instauration du traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6.


Enfants et adolescents :

- Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

En raison de la co-administration avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :
- Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune.



Effets indésirables Rebetol

Patients adultes :

La sécurité de Rebetol en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron) : deux études sur Rebetol en association avec interféron alfa-2b, deux études sur Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b. Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous. Les effets indésirables listés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent : Infection virale, pharyngite
Fréquent : Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpes simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus urinaire
Peu fréquent : Infection au point d'injection, infection du tractus respiratoire inférieur
Rare : Pneumonie*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie, neutropénie
Fréquent : Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare : Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée : Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : Hypersensibilité au produit
Rare : Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée : Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent : Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie
Fréquent : Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit
Peu fréquent : Diabète, hypertriglycéridémie*
Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent : Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs
Peu fréquent : Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare : Trouble bipolaire*
Très rare : Suicide*
Fréquence indéterminée : Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent : Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention, tremblements, dysgeusie
Peu fréquent : Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare : Crises d'épilepsie (convulsions)*
Très rare : Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*, encéphalopathie, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée : Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent : Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire
Rare : Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant oedème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exudats rétiniens
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent : Palpitation, tachycardie
Peu fréquent : Infarctus du myocarde
Rare : Cardiomyopathie, arythmie*
Très rare : Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée : Epanchement péricardique*, péricardite*
Affections vasculaires
Fréquent : Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Rare : Vascularite
Très rare : Ischémie périphérique*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : Dyspnée, toux
Fréquent : Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare : Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent : Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent : Pancréatite, douleur orale
Rare : Colite ischémique
Très rare : Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéterminée : Trouble parodontique, trouble dentaire
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare : Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent : Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*
Rare : Sarcoïdose cutanée
Très rare : Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent : Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquent : Douleur des os, faiblesse musculaire
Rare : Rhabdomyolyse*, myosite*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare : Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare : Syndrome néphrotique*
Affections des organes de reproduction et du sein  
Fréquent : Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile.Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration  
Très fréquent : Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo­grippaux, asthénie, irritabilité
Fréquent : Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, douleur au point d'injection, sentiment d'état anormal, soif
Peu fréquent : Œdème du visage
Rare : Nécrose au point d'injection
Investigations
Très fréquent : Perte de poids
Fréquent : Souffle cardiaque
* Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables listés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé). Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b et 37 % des patients traités par Rebetol et interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement. Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.

Patients co-infectés VHC-VIH :

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Toxicité mitochondriale :

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH:

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.

Baisse des lymphocytes CD4 :

Le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b.

Enfants et adolescents :

 

En association avec le peginterféron alfa-2b

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance, dont la réversibilité est incertaine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (était <3ème percentile chez 70 % des patients).

Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

En association avec l'interféron alfa-2b

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance dont la reversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant Rebetol associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( ≥ 1/10) ; fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent ( ≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 5 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Systèmes d'organe Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent : Infection virale, pharyngite
Fréquent : Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie, neutropénie
Fréquent : Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent : Hypothyroïdie
Fréquent : Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
Fréquent : Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent : Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent : Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalée, étourdissements
Fréquent : Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent : Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Affections oculaires
Fréquent : Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales
Peu fréquent : Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : Vertige
Affections cardiaques
Fréquent : Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent : Pâleur, syndrome de Raynaud, bouffées vasomotrices
Peu fréquent : Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent : Respiration sifflante, inconfort nasal
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée
Fréquent : Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, perlèche, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastro­intestinal, constipation, selles moles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale
Peu fréquent : Gingivite
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Fonction hépatique anormale
Peu fréquent : Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Alopécie, rash
Fréquent : Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhydrose, acné, affections cutanées, troubles de l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent : Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent : Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein  
Fréquent : Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Homme : douleur testiculaire
Peu fréquent : Femme : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration  
Très fréquent : Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, érythème au point d'injection, douleur au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, syndrome pseudo-grippal, asthénie, malaise, irritabilité
Fréquent : Douleur thoracique, oedème, douleur, prurit au point d'injection, rash au point d'injection, sécheresse au point d'injection, sensation de froid
Peu fréquent : Inconfort dans la poitrine, douleur du visage, induration au point d'injection
Investigations
Très fréquent : Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)
Fréquent : Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline

Peu fréquent :

Anticorps anti-thyroïde positifs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent :

Lacération cutanée

Peu fréquent :

Contusion

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir section Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

Précautions d'emploi

Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques :

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents, traités par Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b , que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), trouble bipolaire, manie, confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec les interférons alpha. L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par Rebetol et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée. Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères: Si un traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic individuel approprié spécialisé et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique.

L'utilisation de Rebetol et de l'interféron alfa-2b ou du peginterféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Croissance et développement (enfants et adolescents) :

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquents (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). De plus, les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans.

Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant :

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

- Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n'est pas certaine. - Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale). Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long terme sur la maturation sexuelle.

En raison des résultats d'études cliniques, la ribavirine administrée en monothérapie est inefficace et Rebetol ne doit pas être utilisé seul. La sécurité et l'efficacité de cette association ont été établies uniquement après utilisation conjointe de gélules de ribavirine et du peginterféron alfa-2b ou de l'interféron alfa-2b solution injectable. Dans les études cliniques sur l'hépatite C chronique selectionnées, une biopsie hépatique a été pratiquée chez tous les patients avant inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3), le traitement est envisageable sans confirmation histologique. Les recommandations thérapeutiques en vigueur doivent être consultées pour évaluer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de débuter le traitement.

Hémolyse : Une chute de l'hémoglobinémie à < 10 g/dl a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que la ribavirine n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs, l'anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être administré avec précautions chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante (voir rubrique Contre-indications). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Fonction cardio-vasculaire : Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

 

Réaction d'hypersensibilité : Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.

 

Modifications oculaires : La ribavirine est utilisée en traitement combiné avec les interférons alpha. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des oedèmes de la papille, des neuropathies optiques et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant être à l'origine d'une perte de la vue ont été rapportées dans de rares cas lors d'un traitement combiné avec les interférons alpha. Tous les patients doivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant d'une diminution ou de la perte de la vue doit faire rapidement l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Les patients avec des troubles oculaires préexistants (e.g, rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent subir des examens ophtalmologiques périodiques durant le traitement combiné avec les interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être arrêté chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.

 

Fonction hépatique : Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement doit être étroitement suivi. Interrompre le traitement chez les patients qui présentent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique.

 

Risque d'exacerbation de l'immunosuppression : Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent :Approximativement 12 à 21 % des enfants traités par Rebetol et interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ont présenté un taux de TSH (thyroïd stimulating hormone - thyréostimuline) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 4 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par interféron alfa-2b, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par Rebetol et interféron alfa-2b et en cours de traitement par Rebetol et peginterféron alfa-2b. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH).

 

Co-infection VHC-VIH :

Toxicité mitochondriale et acidose lactique : Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par l'association interféron alfa-2b/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schéma thérapeutique associant au moins un INTI et la ribavirine, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. En particulier :

- la co-administration de Rebetol et de didanosine n'est pas recommandée en raison d'un risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

- la co-administration de Rebetol et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de la toxicité mitochondriale. Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose :Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par un interféron alpha seul ou une bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique. Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement anti-rétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué. Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :

Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration sous « tests de laboratoire » et rubriqueEffets indésirables).

Les patients traités par ribavirine et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients avec un faible taux de CD4 : Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µl sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b.

Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. De plus, lors d'un traitement à long terme par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.

 

Tests de laboratoire : Les tests hématologiques et de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS], plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec Rebetol sont :

• Hémoglobine Adultes : ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

Enfants et adolescents : ≥ 11 g/dl (filles) ; ≥ 12 g/dl (garçons)

• Plaquettes ≥ 100 000/mm3

• Neutrophiles ≥ 1 500/mm3

 

Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Chez les patientes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant le traitement et pendant les quatre mois qui suivent son arrêt. Les partenaires des patients traités doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant la durée du traitement et pendant les sept mois qui suivent son arrêt (voir rubrique Grossesse et allaitement).

L'acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l'hémolyse ; par conséquent, l'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.

Utilisation chez les patients atteints de désordres héréditaires rares : Chaque gélule de Rebetol contient 40 mg de lactose. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, une déficience de la Lapp lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.



Interactions avec d'autres médicaments

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu'aucun enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de la ribavirine. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre Rebetol et d'autres médicaments, à l'exception de peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.


Interféron alfa-2b :
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre Rebetol et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.


Antiacide :
La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme significative en clinique.


Analogues nucléosidiques :
Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (e.g. didanosine ou abacavir). La co-administration de Rebetol et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'exacerbation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement anti-rétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas d'un traitement anti-rétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la ribavirine.


Le risque d'interaction peut persister jusqu'à deux mois (cinq demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Il n'existe pas de preuve d'une interaction de la ribavirine avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.

Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration d'abacavir et de ribavirine. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH et duVHC recevant un traitement HAART comprenant de l'abacavir peuvent être à risque de présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/ribavirine. Des précautions doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.

 



Grossesse et allaitement

Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse.

Données précliniques :

- Fertilité : Chez l'animal, la ribavirine a des effets réversibles sur la spermatogenèse

(voir rubrique Données de sécurité précliniques).

- Effet tératogène : Un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de la ribavirine a été mis en évidence

dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose

recommandée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

- Effet génotoxique : La ribavirine est génotoxique (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Patientes : Rebetol est contre-indiqué chez les patientes enceintes (voir rubriquesContre-indications et Données de sécurité précliniques). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le traitement par Rebetol ne doit être débuté qu'après obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie qu'il existe un risque tératogène significatif.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires des patients traités par Rebetol (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). La ribavirine s'accumule dans l'espace intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ne sait pas si la ribavirine présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques chez l'embryon/foetus humain. Bien que le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père traité, n'ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser chacun une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à sept mois après son arrêt. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition à la ribavirine de leur partenaire.

Allaitement : L'excrétion dans le lait maternel de la ribavirine n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.



Effet sur la conduite de véhicules

Rebetol n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; cependant, peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b utilisé en association peut avoir un effet. Ainsi, les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.



Comment ça marche ?

La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASCtfaprès l'administration de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée après l'administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d'environ 30 % pour l'ASC et la C max), qui pourrait être due à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin. Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de typee s. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total : plasma est approximativement de 60:1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes. La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.

 

Effet de l'alimentation : La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d'un repas riche en graisses (ASCtf et Cmaxont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.

 

Fonction rénale : Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 ml/minute). Cela s'avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.

 

Fonction hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique faible, modéré ou sévère (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.

 

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Cependant, lors d'une étude pharmacocinétique de population, l'âge ne constituait pas un paramètre pharmacocinétique clé de la ribavirine ; la fonction rénale est le facteur déterminant.

 

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de clairance développé montre que le poids, le sexe, l'âge et la créatinine sérique constituent les principaux covariants. Chez l'homme, la clairance est approximativement 20 % supérieure à celle de la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limitée en raison d'une variabilité substantielle résiduelle non prise en compte par ce modèle.

 

Enfants et adolescents :

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m2/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

 

Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b

Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 14. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d'interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

Tableau 14 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'interféron alfa-2b et de Rebetol en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique

Paramètre Rebetol

15 mg/kg/jour en 2 prises

(n = 17)

Interféron alfa-2b

3 MUI/m2 3 fois par semaine

(n = 54)

T max (hr)

1,9 (83)

5,9 (36)

C max (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

ASC*

29 774 (26)

622 (48)

Clairance apparente l/hr/kg

0,27 (27)

Non effectuée

* ASC12 (ng.hr/ml) pour Rebetol ; ASC0-24 (UI.hr/ml) pour interféron alfa-2b

 

 

 

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