REBIF

 



REBIF 22 µg

Présentation : Boîte de 12 seringues
Distributeur ou fabriquant : PROMOPHARM
Composition : Interféron bêta 1 a

REBIF 44 µg

Présentation : Boîte de 12 seringues
Distributeur ou fabriquant : PROMOPHARM
Composition : Interféron bêta 1 a

 

 

Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Rebif est indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques de type récurrente.

 

Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des deux années précédentes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Son efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques).



Posologie REBIF 22 microgrammes 22 µg/0,5 mL Solution injectable Boîte de 12 Seringues préremplies (+ 1 aiguille) de 0,5 ml

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement de la maladie.

 

Rebif est disponible en trois dosages 8,8 microgrammes, 22 microgrammes et 44 microgrammes. Pour les patients débutant un traitement par Rebif, Rebif 8,8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret correspondant aux besoins du patient pour le premier mois de traitement.

Posologie

 

La posologie recommandée de Rebif est de 44 microgrammes administrés par voie sous-cutanée, trois fois par semaine. Une dose réduite de 22 microgrammes, également administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine, est recommandée aux patients qui, selon l'avis du médecin traitant (spécialiste), ne peuvent tolérer la dose supérieure.

 

A l'instauration du traitement par Rebif, la dose devra être augmentée progressivement afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et, ainsi, réduire les effets indésirables. Le coffret d'initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement.

Utilisation pédiatrique
Aucune étude clinique ni pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité chez l'adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous-cutanée est comparable à celui observé chez l'adulte. Les données concernant l'utilisation de Rebif chez l'enfant de moins de 12 ans sont très limitées ; par conséquent, Rebif ne doit pas être utilisé dans cette population.

 

Mode d'administration


Rebif est administré par injection sous-cutanée. La prise d'un analgésique antipyrétique est recommandée avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l'injection, pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux associés à l'administration de Rebif.

 

Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients devront être traités. La sécurité et l'efficacité de Rebif n'ont pas été démontrées au-delà de 4 ans de traitement. Il est recommandé d'évaluer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 années suivant l'instauration du traitement par Rebif,;la décision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le médecin traitant au cas par cas.

 



Contre indications

• Initiation du traitement pendant la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

• Hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant ou à l'un des excipients.

• Episode actuel de dépression sévère et/ou idées suicidaires (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).



Effets indésirables Rebif 22 Microgrammes

Les effets indésirables associés au traitement par Rebif dont l'incidence est la plus élevée sont liés au syndrome pseudo-grippal. Les symptômes pseudo-grippaux ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence diminue avec la poursuite du traitement. Environ 70 % des patients traités par Rebif sont susceptibles de présenter un syndrome pseudo-grippal, typique des interférons, au cours des 6 premiers mois de traitement. Des réactions au site d'injection, essentiellement inflammation modérée ou érythème, surviennent chez environ 30 % des patients. Des augmentations asymptomatiques des paramètres biologiques de la fonction hépatique et des diminutions des globules blancs sont également fréquentes.

La majorité des effets indésirables observés avec l'interféron bêta-1a sont généralement modérés, réversibles et sensibles à des diminutions de dose. En cas d'effets indésirables sévères ou persistants, la dose de Rebif peut être temporairement diminuée ou les injections interrompues, selon l'avis du médecin.

 

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue.

 

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare

≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare

< 1/10 000

Fréquence indéterminée

Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Les données présentées, issues de la compilation des résultats de plusieurs essais cliniques dans la sclérose en plaques (placebo = 824 patients ; Rebif 22 microgrammes, 3 fois/semaine = 398 patients ; Rebif 44 microgrammes, 3 fois/semaine = 727 patients), montrent la fréquence des effets indésirables observés à 6 mois (supérieure au placebo). Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon leur fréquence de survenue et la classification MedDRA par appareil/système.

 

Classification par appareil/système

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée*

Infections et infestations

   

Abcès au site d'injection

Infections au site d'injection (dont cellulite)

Affections

hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie,

lymphopénie,

leucopénie,

thrombocytopénie,

anémie

   

Purpura thrombo-cytopénique thrombotique (PTT)/ Syndrome hémolytique et urémique (SHU)

Affections du système immunitaire

     

Réactions anaphylactiques

Affections endocriniennes

   

Dysfonctionnement thyroïdien, le plus souvent sous la forme d'une hypothyroïdie ou d'une hyperthyroïdie

 

Affections psychiatriques

 

Dépression, insomnie

 

Tentative de suicide

Affections du système nerveux

Maux de tête

   

Convulsions, troubles neurologiques transitoires (hypoesthésie, spasmes musculaires, paresthésie, difficultés à la marche, raideur musculo-squelettique) similaires à ceux observés lors des poussées de sclérose en plaques

Affections oculaires

     

Troubles vasculaires rétiniens (rétinopathie, tâches floconneuses, occlusion d'une veine ou d'une artère rétinienne)

Affections vasculaires

     

Evénements thrombo-emboliques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

     

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Diarrhée,

vomissements,

nausées

   

Affections hépatobiliaires

     

Insuffisance hépatique, hépatite associée ou non à un ictère, hépatite auto-immune

Classification par appareil/système

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Prurit,

éruptions

cutanées,

éruptions

érythémateuses,

éruptions

maculo-papuleuses

 

Angio-oedème, urticaire, érythème polymorphe, réactions cutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Myalgie, arthralgie

 

Lupus érythémateux d'origine médicamenteuse

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Inflammation au site d'injection, réaction au site d'injection, syndrome pseudo-grippal

Douleur au site d'injection, asthénie, frissons, fièvre

Nécrose au site d'injection, tuméfaction au site d'injection

 

Investigations

Augmentation asymptomatique des transaminases

Forte

augmentation des transaminases

   

*Effets indésirables identifiés au cours de la surveillance post-marketing (fréquence indéterminée)

 

L'interféron bêta peut entraîner une atteinte hépatique sévère. Le mécanisme responsable de ces rares cas d'atteinte hépatique symptomatique n'est pas connu. La plupart du temps, l'insuffisance hépatique sévère est survenue au cours des six premiers mois de traitement. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié. Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou d'autres signes cliniques témoins d'un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Anorexie, étourdissements, anxiété, arythmies, vasodilatation et palpitations, ménorragie et métrorragie ont été associés à l'administration d'interférons.

La production d'auto-anticorps peut s'accroître pendant le traitement par interféron bêta.

Précautions d'emploi

Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration d'interféron bêta, y compris un syndrome pseudo-grippal (voir rubrique Effets indésirables). Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence et leur intensité diminuent avec la poursuite du traitement.

 

Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles dépressifs passés ou présents, en particulier, s'ils ont des antécédents d'idées suicidaires (voir rubrique Contre-indications). Dépressions et idées suicidaires sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de sclérose en plaques et être associées à l'utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients traités par Rebif de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients souffrant de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Rebif et traités en conséquence. L'arrêt du traitement par Rebif devra être envisagé (voir rubriques Contre-indications etEffets indésirables).

 

Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes comitiaux et ceux traités par anti-épileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée par un traitement de façon satisfaisante (voir rubriquesInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

 

Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu'angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés, au cas où leur état clinique se dégraderait lors de l'initiation du traitement par interféron bêta-1a. Les symptômes du syndrome pseudo-grippal liés au traitement par interféron bêta-1a peuvent se révéler éprouvants chez les patients cardiaques.

 

Une nécrose au site d'injection (NSI) a été rapportée chez des patients utilisant Rebif (voir rubrique Effets indésirables). Afin de réduire le risque de survenue d'une nécrose au site d'injection, on conseillera aux patients de :

• utiliser une technique d'injection stérile,

• varier le site à chaque injection.

 

La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, et plus particulièrement si des réactions au site d'injection se sont produites.

 

En cas de lésion de la peau, accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif. Si les patients présentent des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu'à leur guérison. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre le traitement à condition que la lésion ne soit pas trop étendue.

 

Dans les essais cliniques avec Rebif, l'augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l'alanine-aminotransférase, ALAT) est fréquente et 1 à 3 % des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). En l'absence de symptômes cliniques, le taux plasmatique d'ALAT doit être contrôlé avant l'instauration du traitement, aux 1er,3èmeet 6ème mois de traitement, puis périodiquement. Une diminution de la dose de Rebif devra être envisagée si les ALAT dépassent 5 fois la LSN, suivie d'une ré-augmentation progressive après normalisation des transaminases hépatiques. Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique significative, présentant des signes cliniques d'une maladie hépatique active, un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d'ALAT élevé (> 2,5 x LSN). Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou si tout autre symptôme clinique témoin d'une atteinte hépatique apparaît (voir rubrique Effets indésirables).

 

Rebif, comme les autres interférons bêta, peut entraîner une atteinte hépatique sévère (voir rubrique Effets indésirables), voire une insuffisance hépatique aiguë. Le mécanisme responsable de ces rares cas d'atteinte hépatique symptomatique n'est pas connu. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié.

 

L'utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Par conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, il est recommandé d'effectuer une surveillance des enzymes hépatiques et un suivi NFS-plaquettes à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise sous traitement par Rebif, puis périodiquement, en l'absence de symptômes cliniques.

 

Les patients traités par Rebif peuvent quelquefois développer des anomalies thyroïdiennes ou présenter une aggravation de troubles thyroïdiens pré-existants. Des dosages thyroïdiens sont recommandés avant instauration du traitement ; s'ils sont anormaux, ils seront répétés tous les 6 à 12 mois. S'ils sont normaux avant instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires mais devront être pratiqués en cas de symptômes de dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique Effets indésirables).

 

L'administration d'interféron bêta-1a doit se faire avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères et ceux présentant une immunodépression sévère.

 

Des anticorps sériques neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. L'incidence exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Les données cliniques indiquent qu'après 24 à 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes, environ 24 % des patients développent des anticorps sériques persistants, neutralisants vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. La présence d'anticorps atténue la réponse pharmacodynamique à l'interféron bêta-1a (bêta-2 microglobuline et néoptérine). Bien que la signification clinique de l'induction de ces anticorps n'ait pas été complètement établie, le développement d'anticorps neutralisants est associé à une moindre efficacité sur les paramètres cliniques et l'IRM. Si un patient répond faiblement au traitement par Rebif et développe des anticorps neutralisants, le médecin traitant devra réévaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Rebif.

 

Les différentes définitions de la présence d'anticorps sériques ainsi que la multiplicité de tests permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l'antigénicité entre médicaments.

 

Seules quelques rares données de tolérance et d'efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles. Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints d'une sclérose en plaques primaire progressive et ne doit pas être utilisé chez ces patients.

 

Ce médicament contient 2,5 mg d'alcool benzylique par dose. Ne pas administrer aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.



Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'homme avec l'interféron bêta-1a.

 

Il a été établi que les interférons réduisent l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450 chez l'homme et l'animal. La prudence s'impose en cas d'administration simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anti-convulsivants et certaines catégories d'antidépresseurs.

 

L'interaction de Rebif avec des corticostéroïdes ou l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) n'a pas été étudiée systématiquement. Des études cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticostéroïdes ou de l'ACTH au décours des poussées.



Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer


Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d'un traitement par Rebif, la patiente doit être informée des risques éventuels et un arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans le cas d'une grossesse chez une patiente ayant un taux de poussées élevé avant que le traitement ne débute, le risque de survenue d'une poussée sévère consécutive à l'arrêt du traitement par Rebif doit être mis en balance avec une augmentation du risque d'avortement spontané.

Grossesse


Les informations sur l'utilisation de Rebif durant la grossesse sont limitées. Les données disponibles indiquent qu'il pourrait y avoir un risque accru d'avortement spontané. Par conséquent, l'initiation du traitement est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement


Il n'existe aucune donnée concernant le passage de Rebif dans le lait maternel. En raison du risque de survenue d'effets indésirables graves chez les enfants nourris au sein, la décision d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Rebif, doit être prise.



Effet sur la conduite de véhicules

Des effets indésirables (sensations de vertige) affectant le système nerveux central sont associés à l'utilisation de l'interféron bêta : ils peuvent influencer l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine (voir rubrique Effets indésirables).



Comment ça marche ?

Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l'interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La demi-vie initiale est de l'ordre de quelques minutes et la demi-vie finale est de plusieurs heures, avec présence possible d'un compartiment profond. Après administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, les taux sériques d'interféron bêta restent faibles, mais sont encore décelables 12 à 24 heures après l'injection. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif entraînent une exposition à l'interféron bêta équivalente. Après une injection de 60 µg, le pic de concentration maximum, mesuré par la méthode immunosérologique, est approximativement de 6 à 10 UI/ml, environ 3 heures (en moyenne) après l'injection. Après administration sous-cutanée de la même dose, répétée toutes les 48 heures 4 fois de suite, il se produit une accumulation modérée (environ 2,5 x ASC).

 

Indépendamment du mode d'administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l'administration de Rebif. Après une injection unique, l'activité intracellulaire et sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et néoptérine augmentent pendant 24 heures, puis diminuent en deux jours. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées produisent des réponses totalement superposables. Après l'administration sous-cutanée toutes les 48 heures, 4 fois de suite, ces réponses biologiques restent élevées, sans apparition de signe de tolérance. L'interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.

 

 

 

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