SUTENT

 



SUTENT 12,5 mg Gélule

Présentation : Boîte de 30
Distributeur ou fabriquant : PFIZER MAROC
Composition : Sunitinib Malate

SUTENT 25 mg Gélule

Présentation : Boîte de 30
Distributeur ou fabriquant : PFIZER MAROC
Composition : Sunitinib Malate

SUTENT 50 mg Gélule

Présentation : Boîte de 30
Distributeur ou fabriquant : PFIZER MAROC
Composition : Sunitinib Malate

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)

SUTENT est indiqué dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte, après échec d'un traitement par le mésilate d'imatinib dû à une résistance ou à une intolérance.

 

Cancer du rein métastatique (MRCC)

SUTENT est indiqué dans le traitement des cancers du rein avancés / métastatiques (MRCC) chez l'adulte.

 

Tumeur neuroendocrine du pancréas (pNET)

SUTENT est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie, chez l'adulte.

 

L'expérience du traitement par SUTENT en première ligne est limitée (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques).



Posologie SUTENT 12,5 mg Gélule Boîte de 4 Plaquettes thermoformées de 7

Le traitement par sunitinib doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.

 

Dans les GIST et les MRCC, la dose de SUTENT recommandée est de 50 mg, par voie orale, à raison d'une prise quotidienne pendant 4 semaines consécutives, suivie d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma posologique 4/2), correspondant à un cycle complet de 6 semaines.

 

Dans les pNET, la dose de SUTENT recommandée est de 37,5 mg, par voie orale, à raison d'une prise quotidienne, sans fenêtre thérapeutique pré-établie.

 

Ajustements de doses

 

Tolérance et innocuité

Dans les GIST et les MRCC, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourront être effectués en fonction de la tolérance individuelle au traitement. La dose journalière ne devra pas excéder 75 mg ni être inférieure à 25 mg.

 

Dans les pNET, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourront être effectués en fonction de la tolérance individuelle au traitement. La dose maximale administrée au cours de l'étude de phase III pNET était de 50 mg par jour.

 

Des interruptions de doses pourront être envisagées selon la tolérance individuelle au traitement.

 

Inhibiteurs / inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi etInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si cela n'est pas possible, la dose de SUTENT administrée pourra être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu'à 87,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou 62,5 mg par jour pour les pNET) sous étroite surveillance de la tolérance.

L'administration concomitante de SUTENT et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole devra être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si cela n'est pas possible, la dose de SUTENT pourra être diminuée jusqu'à une dose minimale de 37,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou 25 mg par jour pour les pNET, sous étroite surveillance de la tolérance. Le choix d'un traitement médicamenteux alternatif concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'induction ou l'inhibition du CYP3A4 devra être envisagé.

 

Populations particulières

 

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de SUTENT n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

 

L'utilisation de SUTENT n'est pas pertinente chez l'enfant de la naissance à moins de 6 ans dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques après échec d'un traitement par le mésilate d'imatinib dû à une résistance ou à une intolérance.

 

L'utilisation de SUTENT n'est pas pertinente dans la population pédiatrique dans le traitement des cancers du rein avancés / métastatiques et dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie.

L'utilisation de SUTENT dans la population pédiatrique est déconseillée.

 

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Environ un tiers des patients ayant participé aux études cliniques et qui ont reçu le sunitinib étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence significative relative à la tolérance ou à l'efficacité n'a été observée par rapport à des patients plus jeunes.

 

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale du sunitinib n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A et B de Child-Pugh). Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de classe C de Child-Pugh (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale de SUTENT n'est exigé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (modérée à sévère) ou présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. De tels ajustements doivent être fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Mode d'administration:

SUTENT est destiné à une administration orale. SUTENT peut être pris au cours ou en dehors d'un repas.

 

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit prendre la dose habituellement prescrite, le jour suivant.



Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.



Effets indésirables Sutent

Les principaux effets indésirables graves rapportés et associés à SUTENT chez des patients présentant des tumeurs solides ont été : embolie pulmonaire (1 %), thrombocytopénie (1 %), hémorragie intra-tumorale (0,9 %), neutropénie fébrile (0,4 %) et hypertension artérielle (0,4%). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez au moins 20 % des patients) et de tout grade ont notamment été : fatigue ; troubles gastro-intestinaux tels que diarrhée, nausées, stomatite, dyspepsie et vomissements ; modification de la couleur de la peau ; dysgueusie et anorexie. Fatigue, hypertension et neutropénie ont été les effets indésirables de grade 3 les plus fréquents, et l'élévation de la concentration de lipase l'effet indésirable de grade 4 le plus fréquent chez les patients présentant des tumeurs solides. Une hépatite et une insuffisance hépatique sont survenues chez moins de 1% des patients, et un allongement de l'intervalle QT chez moins de 0,1% des patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les événements d'issue fatale autres que ceux qui sont énumérés dans la rubriqueMises en garde et précautions d'emploi ci-dessus ou dans la rubrique Effets indésirables ci-dessous, considérés comme pouvant être liés au sunitinib, ont été : défaillance multi-viscérale, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragie péritonéale, rhabdomyolyse, accident vasculaire cérébral, déshydratation, insuffisance surrénalienne, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire, épanchement pleural, pneumothorax, choc et mort subite.

 

Les effets indésirables rapportés chez plus de 2 % des patients atteints de GIST et de MRCC et chez plus de 5% des patients atteints de pNET dans l'étude de phase III sont listés ci-dessous, classés par organe, par fréquence et par grade de sévérité (NCI-CTCAE). Pour chaque groupe d'événements, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Tableau 1 - Effets indésirables liés au traitement par SUTENT rapportés dans les études portant sur des patients atteints de GIST :

 

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Tout grade

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie

86 (19.5%)

24 (5.5%)

3 (0.7%)

Très fréquent

Neutropénie

81 (18.4%)

39 (8.9%)

5 (1.1%)

Très fréquent

Thrombocytopénie

67 (15.2%)

19 (4.3%)

6 (1.4%)

Fréquent

Leucopénie

26 (5.9%)

9 (2.0%)

1 (0.2%)

Fréquent

Lymphopénie

10 (2.3%)

3 (0.7%)

1 (0.2%)

Affections endocriniennes

Très fréquent

Hypothyroïdie

59 (13.4%)

5 (1.1%)

1 (0.2%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit a

117

(26.6%)

8 (1.8%)

0 (0.0%)

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie

14 (3.2%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections du système nerveux

Très fréquent

Troubles du goût b

105

(23.9%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Céphalées

76 (17.3%)

5 (1.1%)

0 (0.0%)

Fréquent

Paresthésies

27 (6.1%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Sensation vertigineuse

18 (4.1%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Neuropathie périphérique

11 (2.5%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Hypoesthésie

10 (2.3%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

101

(23.0%)

43 (9.8%)

0 (0.0%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Epistaxis

28 (6.4%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Dyspnée

16 (3.6%)

2 (0.5%)

0 (0.0%)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Chromaturie

18 (4.1%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Diarrhée

187

(42.5%)

24 (5.5%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Nausée

161

(36.6%)

15 (3.4%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Stomatite

90 (20.5%)

7 (1.6%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Vomissements

98 (22.2%)

7 (1.6%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Dyspepsie

80 (18.2%)

4 (0.9%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Douleur abdominalec/ distention

77 (17.5%)

15 (3.4%)

2 (0.5%)

Très fréquent

Flatulence

46 (10.5%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Douleur buccale

44 (10.0%)

2 (0.5%)

0 (0.0%)

Fréquent

Glossodynie

37 (8.4%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Constipation

37 (8.4%)

2 (0.5%)

0 (0.0%)

Fréquent

Sécheresse de la bouche

31 (7.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Reflux gastro­oesophagien

12 (2.7%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Aphte buccal

11 (2.5%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Gêne buccale

11 (2.5%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent

Coloration jaune de la peau/Modification de la couleur de la peau

146

(33.2%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Erythrodysesthésie palmo-plantaire

106

(24.1%)

27 (6.1%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Rash

64 (14.5%)

3 (0.7%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Modification de la couleur des cheveux

67 (15.2%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Sécheresse de la peau

41 (9.3%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Alopécie

33 (7.5%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Dermatite

29 (6.6%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Œdème péri-orbital

20 (4.5%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Réaction cutanée

20 (4.5%)

3 (0.7%)

0 (0.0%)

Fréquent

Erythème

18 (4.1%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Eczéma

16 (3.6%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Prurit

16 (3.6%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Hyperpigmentation de la peau

15 (3.4%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Exfoliation cutanée

12 (2.7%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Ampoule

10 (2.3%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

 

Fréquent

Lésion cutanée

10 (2.3%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

Très fréquent

Douleurs des extrémités / des membres

54 (12.3%)

5 (1.1%)

0 (0.0%)

Fréquent

Arthralgie

39 (8.9%)

3 (0.7%)

0 (0.0%)

Fréquent

Myalgie

29 (6.6%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Spasme musculaire

21 (4.8%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Dorsalgie

11 (2.5%)

2 (0.5%)

0 (0.0%)

Fréquent

Faiblesse musculaire

10 (2.3%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue/Asthénie

287

(65.2%)

64 (14.5%)

5 (1.1%)

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

70 (15.9%)

6 (1.4%)

1 (0.2%)

Très fréquent

Œdème d

59 (13,4%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Pyrexie

26 (5.9%)

2 (0.5%)

0 (0.0%)

Investigations

 

Fréquent

Baisse du taux d'hémoglobine

27 (6.1%)

6 (1.4%)

0 (0.0%)

Fréquent

Diminution des globules blancs e

33 (7.5%)

15 (3.4%)

0 (0.0%)

Fréquent

Elévation de la créatinine-phospho-kinase sérique

22 (5.0%)

1 (0.2%)

1 (0.2%)

Fréquent

Diminution de la fraction d'éjection

27 (6.1%)

5 (1.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Elévation de la lipase

35 (8.0%)

12 (2.7%)

7 (1.6%)

Fréquent

Baisse du nombre des plaquettes

25 (5.7%)

4 (0.9%)

1 (0.2%)

Fréquent

Perte de poids

23 (5.2%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Elévation de l'amylase

21 (4.8%)

8 (1.8%)

0 (0.0%)

Fréquent

Elevation de

l'aspartate

aminotransférase

18 (4.1%)

2 (0.5%)

1 (0.2%)

Fréquent

Elevation de

l'alanine

aminotransférase

12 (2.7%)

1 (0.2%)

0 (0.0%)

   

Tout effet indésirable

414

(94.1%)

204

(46.4%)

53 (12.0%)

Les termes suivants ont été combinés :

a Anorexie et diminution de l'appétit

b Dysgueusie, agueusie et troubles du goût

c Douleurs abdominales et douleurs abdominales hautes

d Œdème, oedème périphérique et oedème du visage

e Diminution des globules blancs, diminution des neutrophiles et diminution des leucocytes

 

Tableau 2 - Effets indésirables liés au traitement par SUTENT rapportés dans les études portant sur des patients atteints de MRCC après échec d'un traitement à base de cytokine et sur des patients atteints de MRCC non prétraités

 

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Tout grade

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

89 (16.4%)

46 (8.5%)

5 (0.9%)

Très fréquent

Thrombocytopénie

86 (15.8%)

37 (6.8%)

5 (0.9%)

Très fréquent

Anémie

68 (12.5%)

21 (3.9%)

4 (0.7%)

Très fréquent

Leucopénie

55 (10.1%)

20 (3.7%)

0 (0%)

Fréquent

Lymphopénie

21 (3.9%)

12 (2.2%)

1 (0.2%)

Affections endocriniennes

Très fréquent

Hypothyroïdie

69 (12.7%)

7 (1.3%)

0 (0%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit a

205

(37.7%)

9 (1.7%)

0 (0%)

Fréquent

Déshydratation

33 (6.1%)

7 (1.3%)

1 (0.2%)

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie

22 (4.0%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Dépression

15 (2.8%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Affections du système nerveux

Très fréquent

Troubles du goût b

251

(46.1%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Très fréquent

Céphalées

82 (15.1%)

3 (0.6%)

0 (0%)

Fréquent

Sensations vertigineuses

38 (7.0%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Neuropathie périphérique

35 (6.4%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Paresthésie

35 (6.4%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Hypoesthésie

20 (3.7%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Hyperesthésie

18 (3.3%)

0 (0%)

0 (0%)

Affections oculaires

Fréquent

Augmentation des sécrétions lacrymales

39 (7.2%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Œdème des paupières

12 (2.2%)

0 (0%)

0 (0%)

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

149

(27.4%)

56 (10.3%)

0 (0%)

Fréquent

Bouffée vasomotrice

17 (3.1%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Bouffée de chaleur

12 (2.2%)

0 (0%)

0 (0%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Epistaxis

87 (16.0%)

3 (0.6%)

0 (0%)

Fréquent

Dyspnée

45 (8.3%)

6 (1.1%)

0 (0%)

Fréquent

Douleur laryngo-pharyngée

26 (4.8%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Toux

23 (4.2%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Dysphonie

16 (2.9%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Sécheresse nasale

14 (2.6%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Epanchement pleural

12 (2.2%)

3 (0.6%)

0 (0%)

Fréquent

Congestion nasale

12 (2.2%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Dyspnée d'effort

11 (2.0%)

0 (0%)

0 (0%)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

326

(59.9%)

39 (7.2%)

0 (0%)

Très fréquent

Nausée

290

(53.3%)

19 (3.5%)

0 (0%)

Très fréquent

Stomatite/stomatite aphteuse

192

(35.3%)

14 (2.6%)

0 (0%)

Très fréquent

Dyspepsie

189

(34.7%)

8 (1.5%)

0 (0%)

Très fréquent

Vomissements

180

(33.1%)

17 (3.1%)

0 (0%)

Très fréquent

Douleur abdominale c/ distension

99 (18.2%)

9 (1.7%)

0 (0%)

Très fréquent

Constipation

83 (15.3%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Très fréquent

Glossodynie

63 (11.6%)

0 (0%)

0 (0%)

Très fréquent

Douleur buccale

62 (11.4%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Très fréquent

Flatulence

60 (11.0%)

0 (0%)

0 (0%)

Très fréquent

Sécheresse de la bouche

56 (10.3%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Reflux gastro­oesophagien

50 (9.2%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Dysphagie

20 (3.7%)

2 (0.4%)

1 (0.2%)

Fréquent

Chéilite

19 (3.5%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Saignement gingival

18 (3.3%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Hémorroïdes

18 (3.3%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Proctalgie

17 (3.1%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Aphte buccal

16 (2.9%)

0 (0%)

1 (0.2%)

Fréquent

Hémorragie rectale

13 (2.4%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Gêne gastrique

12 (2.2%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Eructation

11 (2.0%)

0 (0%)

0 (0%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Coloration jaune de la peau/ Modification de la couleur de la peau/ Troubles de la pigmentation

153

(28.1%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Très fréquent

Erythrodysesthésie palmo-plantaire

139

(25.6%)

44 (8.1%)

0 (0%)

Très fréquent

Rash

122

(22.4%)

3 (0.6%)

1 (0.2%)

Très fréquent

Sécheresse de la peau

108

(19.9%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Très fréquent

Modification de la couleur des cheveux

103

(18.9%)

0 (0%)

0 (0%)

Très fréquent

Alopécie

64 (11.8%)

0 (0%)

0 (0%)

Très fréquent

Erythème

58 (10.7%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Dermatite exfoliative

47 (8.6%)

4 (0.7%)

0 (0%)

Fréquent

Réaction cutanée/ troubles cutanés

42 (7.7%)

6 (1.1%)

0 (0%)

Fréquent

Prurit

40 (7.4%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Œdème périorbital

31 (5.7%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Lésion cutanée

27 (5.0%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Dermatite

26 (4.8%)

4 (0.7%)

0 (0%)

Fréquent

Altération des ongles / modification de la couleur

25 (4.6%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Ampoule

23 (4.2%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Hyperkératose

22 (4.0%)

4 (0.7%)

0 (0%)

Fréquent

Acné

19 (3.5%)

0 (0%)

0 (0%)

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

Très fréquent

Douleurs des extrémités

96 (17.6%)

6 (1.1%)

0 (0%)

Fréquent

Arthralgie

51 (9.4%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Myalgie

49 (9.0%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Spasme musculaire

26 (4.8%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Dorsalgie

17 (3.1%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Douleur musculo-squelettique

11 (2.0%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Chromaturie

17 (3.1%)

0 (0%)

0 (0%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue/asthénie

373

(68.6%)

93 (17.1%)

1 (0.2%)

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

134

(24.6%)

8 (1.5%)

0 (0%)

Très fréquent

Œdème d

83 (15.3%)

4 (0.7%)

0 (0%)

Fréquent

Fièvre

37 (6.8%)

3 (0.6%)

0 (0%)

Fréquent

Frissons

34 (6.3%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Douleur

21 (3.9%)

0 (0%)

0 (0%)

Fréquent

Douleur thoracique

13 (2.4%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Syndrome pseudo grippal

11 (2.0%)

0 (0%)

0 (0%)

Investigations

Très fréquent

Fraction d'éjection diminuée/anormale

86 (15.8%)

16 (2.9%)

0 (0%)

Très fréquent

Perte de poids

58 (10.7%)

1 (0.2%)

0 (0%)

Fréquent

Diminution du nombre des plaquettes

41 (7.5%)

15 (2.8%)

2 (0.4%)

Fréquent

Diminution des globules blancs e

37 (6.8%)

16 (2.9%)

0 (0%)

Fréquent

Elévation de la lipase

36 (6.6%)

19 (3.5%)

11 (2.0%)

Fréquent

Diminution de l'hémoglobine

25 (4.6%)

8 (1.5%)

0 (0%)

Fréquent

Elévation de l'amylasémie

19 (3.5%)

11 (2.0%)

2 (0.4%)

Fréquent

Elévation sanguine des créatines phosphokinases

19 (3.5%)

7 (1.3%)

2 (0.4%)

Fréquent

Elévation de

l'aspartate

aminotransférase

18 (3.3%)

7 (1.3%)

0 (0%)

Fréquent

Elévation de la créatininémie

17 (3.1%)

3 (0.6%)

0 (0%)

Fréquent

Augmentation de la tension artérielle

15 (2.8%)

2 (0.4%)

0 (0%)

Fréquent

Elévation de

l'alanine

aminotransférase

14 (2.6%)

7 (1.3%)

2 (0.4%)

   

Tout effet indésirable

524

(96.3%)

297

(54.6%)

59 (10.8%)

Les termes suivants ont été combinés :

a Anorexie et diminution de l'appétit

b Dysgueusie, agueusie et troubles du goût

c Douleurs abdominales et douleurs abdominales hautes

d Œdème, oedème périphérique et oedème du visage

e Diminution des globules blancs, diminution des neutrophiles et diminution des leucocytes

 

Tableau 3 - Effets indésirables liés au traitement par SUTENT rapportés dans l'étude de phase III portant sur des patients atteints de pNET

 

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Tout grade

n

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Affections

hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

24 (28.9%)

6 (7.2%)

4 (4.8%)

Très fréquent

Thrombocytopénie

14 (16.9%)

2 (2.4%)

1 (1.2%)

Fréquent

Leucopénie

8 (9.6%)

4 (4.8%)

1 (1.2%)

Affections endocriniennes

Fréquent

Hypothyroïdie

5 (6.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Troubles métaboliques et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

17 (20.5%)

2 (2.4%)

0 (0.0%)

Fréquent

Diminution de l'appétit

5 (6.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie

7 (8.4%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections du système nerveux

Très fréquent

Dysgueusie

16 (19.3%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Céphalées

10 (12.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Sensations vertigineuses

5 (6.0%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Affections oculaires

Fréquent

Œdème des paupières

5 (6.0%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

19 (22.9%)

8 (9.6%)

0 (0.0%)

Affections respiratoires, thoraciques, et médiastinales

Très fréquent

Epistaxis

16 (19.3%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Dyspnée

6 (7.2%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

44 (53.0%)

4 (4.8%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Nausée

32 (38.6%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Vomissements

21 (25.3%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Stomatite

18 (21.7%)

3 (3.6%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Douleur abdominale

12 (14.5%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Dyspepsie

12 (14.5%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Constipation

8 (9.6%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Sécheresse de la bouche

7 (8.4%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Douleur abdominale haute

6 (7.2%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Fréquent

Stomatite aphteuse

5 (6.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Flatulence

5 (6.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Saignement gingival

5 (6.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Modification de la couleur des cheveux

24 (28.9%)

1 (1.2%

0 (0.0%)

Très fréquent

Erythrodysesthésie palmo-plantaire

19 (22.9%)

5 (6.0%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Rash

13 (15.7%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Sécheresse de la peau

11 (13.3%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Altération des ongles

8 (9.6%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Erythème

7 (8.4%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Coloration jaune de la peau

6 (7.2%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Alopécie

5 (6.0%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleur aux extrémités

7 (8.4%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Fréquent

Arthralgie

6 (7.2%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue/Asthénie

46 (55.4%)

5 (6.0%)

1 (1.2%)

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

13 (15.7%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

Très fréquent

Perte de poids

11 (13.3%)

1 (1.2%)

0 (0.0%)

   

Tout effet indésirable

81 (97.6%)

29 (34.9%)

7 (8.4%)

 

Tableau 4 - Effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché

 

Les types d'effets suivants ont été rapportés après la mise sur le marché de SUTENT. Ce sont des cas notifiés de façon spontanée ainsi que des événements indésirables graves survenus dans les études en cours, les programmes d'accès étendus, les études de pharmacologie clinique et les études exploratoires dans des indications non approuvées.

 

Infections et infestationsa

Fréquence indéterminée :

Infections (avec ou sans neutropénie associée)

Affections hématologiques et du système lymphatiqueb

Fréquence indéterminée :

Microangiopathie thrombotique

Affections du système immunitairec :

Fréquence indéterminée :

Angio-oedème, réaction d'hypersensibilité

Affections endocriniennesd

Fréquence indéterminée :

Hyperthyroïdie

Affections cardiaques :

Peu fréquent :

Insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance ventriculaire gauche

Rare :

Allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes

Fréquence indéterminée :

Cardiomyopathie, épanchement péricardique

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent :

Pancréatite

Rare :

Perforation gastro-intestinale

Affections hépatobiliairese :

Peu fréquent :

Insuffisance hépatique

Fréquence indéterminée :

Hépatite

Affections musculo-squelettiques et systémiquesf

Fréquence indéterminée :

Myopathie et/ou rhabdomyolyse

Fréquence indéterminée :

Formation de fistule

Fréquence indéterminée :

Trouble de la cicatrisation des plaies

Fréquence indéterminée :

Ostéonécrose de la mâchoire

Affections du rein et des voies urinairesg

Fréquence indéterminée :

Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, protéinurie, syndrome néphrotique

Affections pulmonairesh

Fréquence indéterminée :

Epanchement pleural

Fréquence indéterminée :

Embolie pulmonaire et insuffisance respiratoire

Investigations :

Fréquent :

Augmentation de la concentration de thyrotropine (TSH)

a Infections et infestations: Des cas graves d'infection (avec ou sans neutropénie associée), y compris pneumonie, ont été rapportés. Quelques cas ont été d'issue fatale.

 

b Affections hématologiques et du système lymphatique: De rares cas de micro-angiopathie thrombotique ont été rapportés. L'arrêt temporaire de SUTENT est recommandé ; après résolution et à l'appréciation du médecin, le traitement pourra être repris.

 

c Affections du système immunitaire : Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées, incluant des angio-oedèmes.

 

d Affections endocriniennes: De rares cas d'hyperthyroïdies, dont certaines suivies d'une hypothyroïdie, ont été rapportés dans les essais cliniques et après la mise sur le marché (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

e Affections hépatobiliaires : des troubles de la fonction hépatique ont été rapportés et peuvent inclure des anomalies des tests de la fonction hépatique, des hépatites ou des insuffisances hépatiques (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

f Affections musculo-squelettiques et systémiques: De rares cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, certains associés à une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou des symptômes de toxicité musculaire devront être traités conformément à la pratique médicale courante.

 

Des cas de formation de fistule ont été rapportés, parfois associés à une nécrose et une régression tumorales, et dans certains cas à une issue fatale.

 

Des cas de trouble de la cicatrisation des plaies ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib.

 

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez les patients traités par SUTENT, la plupart étant apparues chez des patients ayant des facteurs de risque identifiés pour l'ostéonécrose de la mâchoire, en particulier l'exposition aux biphosphonates par voie IV et/ou un antécédent de pathologie dentaire nécessitant une intervention dentaire invasive (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

g Affections du rein et des voies urinaires: Des cas d'altération de la fonction rénale, d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance rénale aiguë, dont certains ont été d'issue fatale, ont été rapportés.

 

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique ont été rapportés. La poursuite du traitement par SUTENT chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère n'a pas été évaluée systématiquement. Le traitement par SUTENT doit être arrêté chez les patients qui présentent un syndrome néphrotique (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

h Affections pulmonaires : Des cas d'embolie pulmonaire, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.

Précautions d'emploi

L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, car elle peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques du sunitinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ).

 

L'administration concomitante avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, car elle peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques du sunitinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Affections de la peau et des tissus

Une modification de la couleur de la peau, probablement due à la couleur du principe actif (jaune), est un effet indésirable fréquent, survenant chez environ 30 % des patients. Les patients doivent également être avertis qu'une dépigmentation de la peau ou des cheveux peut également survenir pendant le traitement par sunitinib. D'autres effets dermatologiques peuvent se produire, tels qu'une sécheresse, un épaississement ou un craquellement de la peau, l'apparition de vésicules ou, occasionnellement, des éruptions sur la paume des mains ou la plante des pieds.

 

Des douleurs ou irritations de la bouche ont été rapportées chez environ 14 % des patients.

Les événements rapportés ci-dessus n'étaient pas cumulatifs, ils ont généralement été réversibles et en général n'ont pas nécessité l'interruption du traitement.

 

Hémorragies et saignements tumoraux

Les événements hémorragiques, dont certains ont été d'issue fatale, rapportés après la mise sur le marché sont des hémorragies gastro-intestinales, respiratoires, tumorales, du tractus urinaire et cérébrale. Dans les essais cliniques, des hémorragies tumorales liées au traitement sont survenues chez environ 2 % des patients atteints de GIST. Elles sont susceptibles d'apparaître de façon soudaine et, dans les cas de tumeurs pulmonaires, peuvent se présenter sous forme d'hémoptysies ou d'hémorragies pulmonaires sévères mettant en jeu le pronostic vital. Des hémorragies pulmonaires mortelles sont survenues chez 2 patients (~1,8 %) recevant du SUTENT au cours d'un essai clinique de phase 2 portant sur des patients atteints de cancers du poumon métastatiques non à petites cellules (CPNPC). Les deux patients présentaient un carcinome épidermoïde. L'utilisation de SUTENT n'est pas autorisée chez les patients atteints de CPNPC. Au cours d'une étude de phase III portant sur des patients atteints de GIST, des épisodes hémorragiques sont survenus chez 18 % des patients recevant SUTENT, comparativement à 17 % des patients recevant le placebo. Parmi les patients atteints de MRCC non prétraités recevant SUTENT, 39% ont présenté des épisodes hémorragiques, comparativement à 11 % des patients recevant l'interferon-alpha (IFN-α). Onze patients (3,1 %) recevant du malate de sunitinib et 1 (0,3 %) des patients recevant l'IFN-α ont présenté des épisodes hémorragiques de grade 3 ou supérieur liés au traitement. Parmi les patients atteints de MRCC recevant du malate de sunitinib après l'échec d'un traitement à base de cytokine, 26% ont présenté des épisodes hémorragiques. Au cours de l'étude de phase III portant sur des patients atteints de pNET, des épisodes hémorragiques (hors épistaxis), sont survenus chez 19% des patients traités par le sunitinib comparativement à 4% des patients ayant reçu un placebo. Les évaluations de routine du risque hémorragique doivent comprendre une numération formule sanguine et un examen physique.

L'épistaxis a été l'effet indésirable hémorragique le plus fréquemment rapporté, celui-ci étant survenu chez environ la moitié des patients présentant des tumeurs solides et ayant eu des événements hémorragiques. Certains de ces épistaxis ont été sévères, mais ont très rarement évolué vers le décès.

 

Affections gastro-intestinales

Nausée, diarrhée, stomatite, dyspepsie et vomissement ont été les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

La prise en charge symptomatique des effets indésirables gastro-intestinaux peut consister en un traitement par des médicaments aux propriétés anti-émétiques ou anti-diarrhéiques.

Des complications gastro-intestinales graves parfois mortelles, incluant une perforation gastro­intestinale, sont survenues dans de rares cas chez des patients présentant des tumeurs malignes intra-abdominales et traités avec sunitinib. Une hémorragie gastro-intestinale d'issue fatale liée au traitement a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant le placebo au cours de l'étude GIST de phase III.

 

Hypertension

Une hypertension liée au traitement a été rapportée chez environ 16 % des patients atteints de tumeurs solides. Les doses de sunitinib ont été réduites ou son administration temporairement suspendue chez environ 2,7 % des patients qui présentèrent une hypertension. Le sunitinib n'a été définitivement arrêté chez aucun de ces patients. Une hypertension sévère (pression systolique > 200 mm Hg ou pression diastolique > 110 mm Hg) est survenue chez 4,7 % des patients présentant des tumeurs solides. Une hypertension liée au traitement a été rapportée chez environ 30 % des patients atteints de MRCC non prétraités qui recevaient le malate de sunitinib et chez 6 % de ceux qui recevaient l'IFN-α. Une hypertension sévère est survenue chez 12 % des patients non prétraités recevant le malate de sunitinib et chez 6 % des patients recevant l'IFN-α. Une hypertension liée au traitement a été rapportée chez 23% des patients traités par le sunitinib dans l'étude de phase III pNET, comparativement à 4% des patients ayant reçu le placebo. Une hypertension sévère est survenue chez 10% des patients atteints de pNET traités par le sunitinib et chez 3% des patients sous placebo. L'hypertension doit être dépistée et si nécessaire traitée de façon appropriée. Une interruption temporaire du traitement est recommandée chez les patients atteints d'hypertension sévère non contrôlée médicalement. Le traitement peut être repris dès que l'hypertension est correctement contrôlée.

 

Affections hématologiques

Des diminutions du nombre absolu des neutrophiles ont été rapportées chez 10 % (grade 3) et 1,7 % (grade 4) des patients de l'étude de phase III GIST, chez 16% (grade 3) et 1,6% (grade 4) des patients de l'étude de phase III MRCC, et chez 13% (grade 3) et 2,4% (grade 4) des patients de l'étude de phase III pNET. Des diminutions du nombre des plaquettes ont été rapportées chez 3,7 % (grade 3) et 0,4 % (grade 4) des patients de l'étude de phase III GIST, chez 8,2% (grade 3) et 1,1% (grade 4) des patients de l'étude de phase III MRCC, et chez 3,7% (grade 3) et 1,2% (grade 4) des patients de l'étude de phase III pNET. Les événements rapportés ci-dessus n'étaient pas cumulatifs, et en général ont été réversibles et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement. Aucun de ces événements pendant les études de phases III n'ont été d'issue fatale, mais de rares événements hématologiques d'issue fatale, incluant des hémorragies associées à des thrombocytopénies et des infections neutropéniques, ont été rapportés après la mise sur le marché.

 

Une numération formule sanguine devra être effectuée au début de chaque cycle de traitement par le sunitinib.

 

Affections cardiaques

Les événements cardiovasculaires, incluant insuffisance cardiaque, cardiomyopathie et anomalies myocardiques, dont certains ont été d'issue fatale, ont été rapportés après la mise sur le marché. Ces données suggèrent une augmentation du risque de cardiomyopathie avec le sunitinib. A l'exception des effets spécifiques du médicament, aucun facteur de risque spécifique supplémentaire de survenue des cardiomyopathies induites par le sunitinib n'a été identifié chez les patients traités. Dans les essais cliniques, une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 20 %, et en dessous de la limite inférieure de la normale, est survenue chez environ 2 % des patients atteints de GIST, chez 4% des patients atteints de MRCC traités par SUTENT après échec d'un traitement à base de cytokine, et chez 2 % des patients atteints de GIST recevant un placebo. Ces diminutions de la FEVG ne semblent pas avoir été évolutives et se sont souvent améliorées avec la poursuite du traitement. Au cours de l'étude portant sur des patients ayant un MRCC non prétraité, 27 % des patients recevant SUTENT et 15 % des patients recevant l'IFN-α, ont présenté une valeur de la FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale. Une insuffisance cardiaque congestive (ICC) a été diagnostiquée chez deux patients (moins de 1 %) ayant reçu du sunitinib.

 

Chez les patients atteints de GIST, des cas « d'insuffisance cardiaque », « d'insuffisance cardiaque congestive » ou « d'insuffisance ventriculaire gauche » liés au traitement ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités par SUTENT et 1 % des patients recevant un placebo.

 

Au cours de l'étude pivot de phase III chez des patients atteints de GIST (n=312), des effets cardiaques d'issue fatale liés au traitement sont survenus chez 1 % des patients de chaque bras de l'étude (c'est-à-dire bras sunitinib et bras placebo). Au cours d'une étude de phase 2 chez des patients atteints de MRCC réfractaire au traitement par cytokine, un infarctus du myocarde d'issue fatale lié au traitement a été rapporté chez 0,9 % des patients et, dans l'étude de phase III chez des patients atteints de MRCC non prétraités, des événements cardiaques d'issue fatale ont été rapportés chez 0,6 % des patients du bras IFN-α et aucun événement cardiaque d'issue fatale n'a été rapporté chez les patients du bras sunitinib. Dans l'étude de phase III pNET, un patient (1%), traité par le sunitinib, a présenté une insuffisance cardiaque fatale liée au traitement. La corrélation éventuelle entre l'inhibition des récepteurs à tyrosinase kinase (RTK) et la fonction cardiaque n'est pas élucidée.

 

Les patients ayant présenté des événements cardiaques dans les 12 mois précédant l'administration de sunitinib, tels qu'infarctus du myocarde (y compris angor sévère ou instable), pontage artériel coronarien ou périphérique par greffe, ICC symptomatique, accident vasculaire cérébral ou épisode ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire, n'ont pas été inclus dans les études cliniques de SUTENT. On ne sait pas si les patients atteints de ces pathologies concomitantes seraient à plus haut risque de développer une dysfonction ventriculaire gauche liée au médicament.

 

Une surveillance stricte est recommandée chez les patients présentant des signes cliniques et symptômes d'ICC, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque cardiaques et/ou des antécédents de maladie coronarienne.

 

Il est conseillé aux médecins de bien apprécier ce risque par rapport aux bénéfices escomptés du traitement. L'apparition de signes cliniques ou symptômes d'ICC chez ces patients devra être soigneusement surveillée au cours du traitement par sunitinib Des évaluations initiales et périodiques de la FEVG devront être envisagées chez les patients traités par sunitinib. Chez les patients sans facteurs de risques cardiaques, une évaluation initiale de la fraction d'éjection devra être envisagée.

 

En cas de manifestations cliniques d'ICC, il est recommandé d'interrompre l'administration de SUTENT. L'administration de SUTENT devra également être interrompue, et/ou les doses réduites, chez les patients sans signe clinique d'ICC mais dont la fraction d'éjection a diminué de 20% par rapport à la valeur initale et est inférieure à 50 %.

 

Allongement de l'intervalle QT

Les données des études non-cliniques (in vitro et in vivo) menées avec des doses supérieures à la dose recommandée chez l'homme indiquent que le sunitinib peut inhiber le processus de repolarisation du potentiel d'action cardiaque (par exemple allongement de l'intervalle QT).

 

Des allongements de l'intervalle QTc de plus de 500 ms se sont produits chez 0,5 % des 450 patients présentant une tumeur solide et des modifications de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales chez 1,1 % de ces patients. Ces deux paramètres sont considérés comme des modifications potentiellement significatives.

 

A des concentrations d'environ deux fois les concentrations thérapeutiques, le sunitinib a montré une prolongation de l'intervalle QTcF (correction de Frederica) .

 

L'allongement de l'intervalle QTc a été étudié dans un essai clinique, chez 24 patients âgés de 20 à 87 ans, présentant des cancers à un stade avancé. Les résultats de cette étude ont montré que le sunitinib a eu un effet sur l'intervalle QTc (défini comme une modification moyenne, ajustée pour les valeurs sous placebo, supérieure à 10 ms avec une limite supérieure de l'IC à 90 % supérieure à 15 ms) aux concentrations thérapeutiques (jour 3) en utilisant la méthode de correction des valeurs initiales en cours de journée, et aux concentrations supérieures aux concentrations thérapeutiques (jour 9) en utilisant les deux méthodes de correction des valeurs initiales. Aucun patient n'a présenté de valeur du QTc supérieure à 500 ms.

 

Bien qu'un effet sur l'intervalle QTcF ait été observé 24 heures après la prise du jour 3 (concentration plasmatique thérapeutique attendue après l'administration de la dose initiale recommandée de 50 mg) avec la méthode de correction des valeurs initiales en cours de journée, la pertinence clinique de cette observation n'est pas claire.

 

Les évaluations d'ECG répétées et interprétables pratiquées lors des expositions thérapeutiques ou lors d'expositions supérieures ont montré qu'aucun patient des populations évaluable ou en intention de traiter (ITT) n'avait développé un allongement de l'intervalle QTc considéré comme sévère (c'est-à-dire supérieur ou égal au grade 3 CTCAE version 3.0).

 

Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la modification maximale moyenne de l'intervalle QTcF (correction de Frederica) par rapport aux valeurs initiales a été de 9,6 ms (IC à 90 %, 15,1 ms). A des concentrations d'environ deux fois les concentrations thérapeutiques, la modification maximale de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été de 15,4 ms (IC à 90 %, 22,4 ms). Après administration de moxifloxacine (400 mg), utilisée comme témoin positif, la modification maximale moyenne de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été de 5,6 ms. Aucun sujet n'a présenté d'allongement de l'intervalle QTc supérieur au grade 2 (CTCAE version 3.0).

 

L'allongement de l'intervalle QT peut entraîner une augmentation du risque d'arythmies ventriculaires y compris une torsade de pointes. Une torsade de pointes a été observée chez moins de 0,1 % des patients ayant reçu du sunitinib. Le sunitinib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant déjà présenté un allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez ceux qui prennent des anti-arythmiques ou présentant une pathologie cardiaque préexistante, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. L'administration concomitante de sunitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 devra être limitée en raison de la possible augmentation des concentrations plasmatiques de sunitinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Effets thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont été rapportés chez environ 1,0% des patients présentant une tumeur solide qui ont reçu SUTENT dans des essais cliniques, y compris GIST et MRCC.

 

Dans une étude de phase III portant sur des patients atteints de GIST, des évènements thromboemboliques veineux sont survenus chez sept patients (3 %) recevant SUTENT et aucun évènement n'a été observé chez les patients recevant le placebo; cinq de ces sept patients ont eu des thromboses veineuses profondes (TVP) de grade 3, et deux de ces patients des TVP de grade 1 ou 2. Quatre de ces sept patients ont vu leur traitement interrompu après la première observation de TVP. Des évènements thromboemboliques veineux liés au traitement ont été rapportés chez treize patients (3 %) atteints de MRCC non prétraités recevant SUTENT dans une étude de phase III, et chez quatre patients (2 %) inclus dans les deux études portant sur les patients atteints de MRCC après échec d'un traitement à base de cytokine. Neuf de ces patients ont présenté des embolies pulmonaires - une de grade 2 et huit de grade 4. Huit de ces patients ont présenté une TVP - une de grade 1, deux de grade 2, quatre de grade 3 et une de grade 4.

 

Des évènements thromboemboliques veineux sont survenus chez six patients (2 %) atteints de MRCC non prétraités recevant l'IFN-α: un patient (<1 %) a présenté une TVP de grade 3 et cinq patients (1 %) des embolies pulmonaires, toutes de grade 4.

 

Dans l'étude de phase III pNET, aucun événement thromboembolique veineux lié au traitement n'a été rapporté chez les patients traités par le sunitinib, et une TVP de grade 2 a été rapportée pour un patient sous placebo.

 

Aucun cas d'issue fatale n'a été rapporté dans les études d'enregistrement GIST, MRCC et pNET. Des cas d'issue fatale ont été observés dans le cadre de la mise sur le marché (voir effets respiratoires et rubrique Effets indésirables).

 

Evénements thromboemboliques artériels

Des cas d'évènements thromboemboliques artériels, parfois fatals, ont été rapportés chez des patients traités par le sunitinib. Les évènements les plus fréquents comportaient accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires et infarctus cérébraux. Les facteurs de risque associés aux évènements thromboemboliques artériels, en plus de la pathologie maligne sous-jacente et de l'âge ≥ 65 ans, étaient l'hypertension artérielle, le diabète de type II et des antécédents de maladies thromboemboliques.

 

Effets respiratoires

Les patients qui présentaient une embolie pulmonaire dans les 12 mois précédents les essais cliniques de SUTENT ont été exclus.

 

Chez les patients qui ont reçu SUTENT dans les études d'enregistrement de phase III, des événements pulmonaires liés au traitement (i.e. dyspnée, épanchement pleural, embolie pulmonaire ou oedème pulmonaire) ont été rapportés chez environ 5 % des patients atteints de GIST, chez environ 14% des patients atteints de MRCC et chez 7,2% des patients atteints de pNET.

 

Environ 8% des patients ayant des tumeurs solides, y compris GIST et MRCC, qui ont reçu SUTENT dans les essais cliniques ont présenté des événements pulmonaires liés au traitement.

Des cas d'embolie pulmonaire ont été observés chez environ 1,3% des patients atteints des GIST et chez environ 0,8% des patients atteints de MRCC, qui ont reçu Sutent dans les études de phase III (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi - Effets thromboemboliques veineux). Aucune embolie pulmonaire liée au traitement n'a été rapportée chez les patients atteints de pNET et ayant reçu le sunitinib dans l'étude de phase III. De cas rares avec issue fatale ont été observés depuis la mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables).

 

Dysfonction thyroïdienne

Une évaluation par tests biologiques de la fonction thyroïdienne préalable au traitement par sunitinib est recommandée, et les patients atteints d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie devront être traités conformément à la pratique médicale standard. Les signes et symptômes de dysfonction thyroïdienne devront être étroitement surveillés chez tous les patients traités par le sunitinib. Les patients présentant des signes et/ou des symptômes évocateurs d'une dysfonction thyroïdienne devront bénéficier d'une surveillance biologique de la fonction thyroïdienne et être traités conformément à la pratique médicale standard.

 

L'hypothyroïdie a été observée aussi bien en début de traitement que tardivement au cours du traitement par sunitinib.

 

Une hypothyroïdie a été rapportée chez 7 patients (4 %) traités par SUTENT inclus dans l'une ou l'autre des deux études portant sur des patients atteints de MRCC après échec d'un traitement à base de cytokine ; chez neuf patients (2 %) recevant SUTENT et chez 1 patient (<1 %) recevant l'IFN-α dans l'étude portant sur des patients atteints de MRCC non prétraités. De plus, une élévation de la TSH a été rapportée chez 4 patients (2 %) présentant un MRCC après échec d'un traitement à base de cytokine. Globalement, 7 % des patients atteints de MRCC ont présenté des signes cliniques ou biologiques d'hypothyroïdie sous traitement. Une hypothyroïdie apparue sous traitement par SUTENT a également été rapportée chez 8 patients (4 %) atteints de GIST versus 1 (1 %) sous placebo. Dans l'étude de phase III pNET, une hypothyroïdie liée au traitement a été rapportée chez 5 patients (6%) traités par le sunitinib, et chez un patient (1%) sous placebo.

 

De rares cas d'hyperthyroïdie, parfois suivie d'une hypothyroïdie, ont été rapportés dans les essais cliniques et après la mise sur le marché.

 

Pancréatite

Des augmentations sériques des lipases et des amylases ont été observées chez des patients présentant diverses formes de tumeurs solides et ayant reçu du sunitinib. Les augmentations sériques des lipases ont été transitoires et généralement non associées à des signes ou symptômes de pancréatite chez des patients présentant diverses formes de tumeurs solides. Un cas de pancréatite a été peu fréquemment (<1 %) observé chez les patients atteints de MRCC ou de GIST et traités par SUTENT. Des cas graves de pancréatite, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.

 

En présence de symptômes de pancréatite, le traitement par sunitinib devrait être arrêté et les patients devront bénéficier d'un suivi médical approprié.

Dans l'étude de phase III pNET, aucun cas de pancréatite liée au traitement n'a été rapporté.

 

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité a été observée chez des patients traités par le sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'issue fatale, ont été observés chez <1% des patients présentant une tumeur solide et traités par le sunitinib. Surveiller les tests de la fonction hépatique (taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de bilirubine) avant l'initiation du traitement, au cours de chaque cycle de traitement, et en cas de symptômes cliniques.

 

En présence de signes ou symptômes d'insuffisance hépatique, le traitement par SUTENT doit être arrêté et un traitement approprié doit être mis en place.

 

Fonction rénale

Des cas d'altération de la fonction rénale, d'insuffisance rénale, et/ou d'insuffisance rénale aigùe, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.

 

En plus du carcinome rénal sous-jacent, les facteurs de risque associés à l' altération de la fonction rénale/l'insuffisance rénale chez les patients traités par le sunitinib étaient les suivants :, patients plus âgés, diabète de type II, insuffisance rénale sous-jacente, insuffisance cardiaque, hypertension, sepsis, déshydration/hypovolémie et rhabdomyolyse.

 

La sécurité des patients présentant une protéinurie modérée à sévère, poursuivant le traitement par SUTENT, n'a pas été systématiquement évaluée.

 

Des cas de protéinuries et de rares cas de syndrome néphrotique ont été rapportés.

Il est recommandé de pratiquer une analyse urinaire avant l'initiation du traitement et de surveiller l'apparition ou l'aggravation d'une protéinurie. Le traitement par Sutent doit être arrêté chez les patients présentant un syndrome néphrotique.

 

Fistule

Si la formation d'une fistule se produit, le traitement par sunitinib doit être interrompu. Peu d'informations sont disponibles sur la poursuite de l'utilisation de sunitinib chez des patients présentant des fistules.

 

Troubles de la cicatrisation des plaies

Des cas de troubles de la cicatrisation des plaies ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib.

 

Aucune étude clinique formelle de l'effet du sunitinib sur la cicatrisation des plaies n'a été menée. Par précaution, une interruption temporaire du traitement est recommandée chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique concernant le délai de réintroduction du traitement après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Aussi, la décision de reprendre le traitement par sunitinib après une intervention chirurgicale majeure doit se baser sur l'appréciation clinique du rétablissement après la chirurgie.

 

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par SUTENT. La majorité de ces cas est survenue chez des patients ayant reçu antérieurement ou de façon concomitante un traitement par des bisphosponates par voie IV, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié. La prudence est donc de rigueur chez les patients traités par Sutent en cas d'administration antérieure ou concomitante de bisphosponates par voie IV.

 

Les interventions dentaires invasives sont également un facteur de risque identifié. Avant d'instaurer un traitement par SUTENT, un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés. Les interventions dentaires invasives doivent être évitées autant que possible chez les patients qui ont reçu précédemment ou qui reçoivent des biphosphonates par voie IV, (voir rubrique Effets indésirables).

 

Hypersensibilité/Angio-oedéme

Si un angio-oedème dû à de l'hypersensibilité se produit, le traitement par sunitinib doit être interrompu et le traitement médical standard doit être appliqué.

 

Affections du systéme nerveux Troubles du goût

Une dysgueusie a été rapportée chez environ 28 % des patients traités par SUTENT dans les études cliniques.

 

Crises convulsives

Dans les études cliniques et après la mise sur le marché de SUTENT, certains patients avec ou sans signes radiologiques de métastases cérébrales ont présenté des crises convulsives. En outre, peu de cas de convulsions (<1%) associées à des signes radiologiques d'un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les patients atteints de crises convulsives et présentant des signes / symptômes suggérant un RPLS, tels qu'hypertension, céphalées, baisse de vigilance ou des facultés mentales, perte de la vision, et notamment cécité corticale, devront être surveillés et traités pour leur hypertension. Il est recommandé d'interrompre temporairement la prise de SUTENT ; après normalisation de l'état du patient, le traitement pourra être repris selon l'avis du médecin.



Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez l'adulte.

 

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de sunitinib.

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et d'un puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, a provoqué une élévation de la valeur de la Cmax et de la valeur de l'AUC0-∞ de la combinaison [sunitinib + métabolite principal] de 49 % et 51 % respectivement.

 

L'administration concomitante de sunitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le ritonavir, l'itraconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le jus de pamplemousse) peut augmenter les concentrations de sunitinib.

 

L'association de SUTENT avec des inhibiteurs du CYP3A4 devra donc être évitée, ou l'utilisation d'un autre traitement pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur du CYP3A4 minimal ou nul devra être envisagée.

 

Si cela n'est pas possible, la dose de SUTENT pourra être réduite jusqu'à une dose minimale journalière de 37,5 mg pour les GIST et MRCC ou de 25 mg pour les pNET, sous surveillance étroite de la tolérance (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Médicaments pouvant diminuer des concentrations plasmatiques de sunitinib :

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et d'un inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a provoqué une diminution de la valeur de la Cmax et de la valeur de l'AUC0-∞ de la combinaison [sunitinib + métabolite principal] de 23 % et 46 % respectivement.

 

L'administration concomitante de sunitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital ou des préparations à base de plante contenant de l' Hypericumperforatum (millepertuis)) peut diminuer les concentrations de sunitinib. L'association de sunitinib avec des inducteurs du CYP3A4 devra donc être évitée, ou le choix d'un autre traitement concomitant ayant un potentiel inducteur sur le CYP3A4 nul ou réduit devra être envisagé.

 

Si cela n'est pas possible, la dose de SUTENT pourra être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu'à une dose maximale journalière de 87,5 mg pour les GIST et les MRCC ou de 62,5 mg par jour pour les pNET), sous surveillance étroite de la tolérance (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Anticoagulants

De rares cas d'hémorragies ont été observés chez des patients traités par sunitinib (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les patients recevant un traitement anticoagulant concomitant (par exemple, warfarine ou acénocoumarol) pourront être surveillés de façon périodique en procédant à des numérations formule sanguine (plaquettes), des tests de facteurs de coagulation (TP/INR) et des examens physiques.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Pour Sutent on ne dispose d'aucune étude chez la femme enceinte. Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, comprenant des malformations foetales (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

SUTENT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez des femmes n'utilisant pas de méthode de contraception efficace , à moins que les bénéfices escomptés ne justifient le risque potentiel pour le foetus. Si SUTENT est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte en cours de traitement par SUTENT, elle devra être avertie des risques potentiels pour le foetus.

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace et d'éviter d'être enceintes au cours du traitement par SUTENT.

Allaitement

Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du rat femelle. On ne sait pas si le sunitinib ou son métabolite actif principal est excrété dans le lait maternel de la femme. Dans la mesure où les substances actives sont généralement excrétées dans le lait maternel et où il existe un risque potentiel d'événements indésirables graves chez le nouveau-né, les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par SUTENT.

Fertilité

Selon des données non cliniques, les fertilités des hommes et des femmes pourraient être affectées par le traitement par SUTENT (voir rubrique Données de sécurité précliniques).



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque de sensations vertigineuses au cours du traitement par sunitinib.



Comment ça marche ?

La pharmacocinétique du sunitinib a été étudiée chez 135 volontaires sains et 266 patients présentant une tumeur solide. Les données pharmacocinétiques étaient similaires dans toutes les populations de patients présentant des tumeurs solides et chez les volontaires sains.

 

Dans l'éventail de doses comprises entre 25 et 100 mg, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la C max augmentent de façon proportionnelle en fonction de la dose. Sous l'effet répété des doses journalières, le sunitinib s'accumule et sa concentration est multipliée par 3 à 4, et celle de son principal métabolite actif par 7 à 10. Les concentrations à l'équilibre du sunitinib et de son principal métabolite actif sont atteintes en 10 à 14 jours. Au 14ejour, les concentrations plasmatiques cumulées du sunitinib et de son métabolite actif sont comprises entre 62,9 et 101 ng/ml et correspondent aux concentrations cibles, anticipées d'après les résultats des études précliniques, qui inhibent in vitro la phosphorylation du récepteur et provoquent l'arrêt ou le ralentissement de la croissance tumorale in vivo. Le principal métabolite actif représente 23 à 37 % de l'exposition au médicament. Aucune modification significative de la pharmacocinétique du sunitinib ou de son principal métabolite actif n'a été observée lors de l'administration de doses journalières répétées, ni lors de cycles répétés avec les schémas posologiques testés.

 

Absorption

Les concentrations maximales (C max) de sunitinib sont généralement atteintes entre 6 à 12 heures (T max) après l'administration orale de sunitinib.

La biodisponibilité de sunitinib n'est pas affectée par la prise de nourriture.

 

Distribution

In vitro, la liaison du sunitinib et de son principal métabolite actif aux protéines plasmatiques humaines est respectivement de 95 et 90 % et ne semble pas dépendre de la concentration. Le volume de distribution apparent du sunitinib (Vd) est important - 2230 l -, ce qui indique une distribution tissulaire.

 

Intéractions métaboliques

Les valeurs de Ki calculées in vitro pour toutes les isoformes du cytochrome (CYP) testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11) indiquent qu'il est peu probable que le sunitinib et son principal métabolite actif induisent le métabolisme d'autres substances actives susceptibles d'être métabolisés par ces enzymes, de manière cliniquement significative.

 

Biotransformation

Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, isoforme du cytochrome P450, qui produit son principal métabolite actif, le deséthyl de sunitinib, lequel est ensuite de nouveau métabolisé par la même isoenzyme.

 

L'administration concomitante de SUTENT et d'inducteurs puissants ou d'inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison d'une altération possible des niveaux plasmatiques de sunitinib (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi etInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Elimination

L'excrétion se fait principalement par les selles (61 %) ; seulement 16 % de la dose de sunitinib administrée est éliminée par voie rénale sous la forme de substance active inchangée ou de ses métabolites. Le sunitinib et son principal métabolite actif représentent la plus grande partie des composés retrouvés dans le plasma, l'urine et les selles, soit respectivement 91,5%, 86,4% et 73,8 % de la radioactivité mesurée sur des échantillons groupés. Des métabolites mineurs ont été identifiés dans les urines et les selles, mais n'ont généralement pas été retrouvés dans le plasma. Les valeurs de la clairance orale totale (CL/F) étaient comprises entre 34 et 62 l/h. Après administration orale chez des volontaires sains, les demi-vies d'élimination du sunitinib et de son principal métabolite actif déséthylé sont respectivement comprises entre environ 40 et 60, et 80 et 110 heures.

 

Populations particulières

Insuffisance hépatique: Le sunitinib et son métabolite primaire sont essentiellement métabolisés par le foie. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) et chez les patients ayant une fonction hépatique normale les concentrations systémiques étaient similaires, après l'administration d'une dose unique de sunitinib. SUTENT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Les patients dont les taux d'ALAT ou d'ASAT étaient supérieurs à 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou supérieur à 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques, ont été exclus des études chez les patients atteints d'un cancer.

 

Insuffisance rénale: Les analyses de pharmacocinétique de population ont indiqué que la clairance apparente de sunitinib (CL/F) n'était pas affectée par la clairance de la créatinine dans les fourchettes de valeurs évaluées (42-347 ml/min). Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (CLcr<30 ml/min) et chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLcr>80 ml/min), les concentrations plasmatiques étaient similaires après l'administration d'une dose unique de SUTENT. Bien que le sunitinib et son métabolite principal ne soient pas éliminés par hémodialyse chez les patients présentant une IRT, les concentrations plasmatiques totales étaient inférieures de 47% pour le sunitinib et de 31% pour son métabolite principal par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

 

Poids, indice de performance: Les analyses pharmacocinétiques de population de données démographiques indiquent qu'aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire en fonction du poids, ou de l'indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Genre: Les données disponibles indiquent que les femmes sont susceptibles de présenter une clairance apparente (CL/F) du sunitinib de 30 % inférieure à celles des hommes : néanmoins cette différence ne nécessite pas de procéder à des ajustements de la dose initiale.

 

 

 

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