TASIGNA

 



TASIGNA 200mg, Capsule

Présentation : Boîte de 28/112
Distributeur ou fabriquant : NOVARTIS PHARMA
Composition : Nilotinib

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Tasigna est indiqué chez l'adulte dans le traitement :

- de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive en phase chronique nouvellement diagnostiquée,

- de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib. Les données d'efficacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.



Posologie TASIGNA 200 mg Gélule Boîte de 1 Plaquette thermoformée de 28

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC.

 

Posologie

La posologie recommandée de Tasigna est :

- 300 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,

- 400 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique et phase accélérée.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice. Pour la dose de 300 mg deux fois par jour, des gélules de 150 mg sont disponibles.

 

Adaptations ou modifications de la posologie

Il peut être nécessaire d'interrompre provisoirement le traitement par Tasigna et/ou réduire la posologie en cas de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie) non reliées à la leucémie sous-jacente (voir tableau 1).

 

Tableau 1 Adaptations posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie

LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée à la posologie de 300 mg deux fois par jour et LMC en phase chronique en cas de résistance ou intolérance à l'imatinib à la posologie de 400 mg deux fois par jour

PN * < 1,0 x 109/l

et/ou plaquettes

< 50 x 109/l

1. Le traitement par Tasigna doit être interrompu et l'hémogramme doit être surveillé.

2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose initiale si PN > 1,0 x 109/l et/ou plaquettes > 50 x 109/l.

3. Si les valeurs de l'hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg une fois par jour.

LMC en phase accélérée en cas de résistance ou intolérance à l'imatinib à la posologie de 400 mg deux fois par jour

PN * < 0,5 x 109/l

et/ou plaquettes

< 10 x 109/l

1. Le traitement par Tasigna doit être interrompu et l'hémogramme doit être surveillé.

2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose initiale, si PN > 1,0 x 109/l et/ou plaquettes > 20 x 109/l.

3. Si les valeurs de l'hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg une fois par jour.

* PN = polynucléaires neutrophiles

 

En cas de toxicité extra-hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et il pourra être repris à la dose de 400 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cela est cliniquement justifié, une nouvelle augmentation de la posologie à une dose initiale de 300 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ou à 400 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib doit être envisagée.

 

Elévation des taux sériques de lipase : En cas d'élévation des taux sériques de lipase de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Elévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques : En cas d'élévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. La bilirubinémie et les taux de transaminases hépatiques doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tasigna dans la population pédiatrique à partir de la naissance jusqu'à 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'utilisation dans la population pédiatrique n'est donc pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

 

Patients âgés

Environ 12 % des patients dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 30 % environ des patients dans l'étude de phase II menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans.

 

Insuffisance rénale

Il n'a pas été mené d'études cliniques chez les patients insuffisants rénaux.

Comme le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, une diminution de la clairance corporelle totale est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale.

 

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Toutefois, la prudence est requise chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Affections cardiaques

Au cours des études cliniques, les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par ex. un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ont été exclus. La prudence est requise chez les patients présentant une affection cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Mode d'administration

Tasigna doit être pris deux fois par jour à 12 heures d'intervalles environ et ne doit pas être pris avec de la nourriture. La gélule doit être avalée entière avec de l'eau. Aucun aliment ne doit être consommé pendant les 2 heures précédant la prise du médicament et pendant une heure au moins après celle-ci.

 

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel.

 

Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d'une cuillère à café de compote de pommes ou d'autres aliments que la compote de pommes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Tasigna peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l'érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec l'hydroxyurée ou l'anagrélide si cela est cliniquement indiqué.



Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.



Effets indésirables Tasigna

Les données décrites ci-dessous sont le reflet d'une exposition à Tasigna de 717 patients au total lors d'une étude clinique randomisée de phase III chez des patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique traités à la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour (n=279) et d'une étude en ouvert, multicentrique de phase II chez des patients atteints de LMC résistants ou intolérants à l'imatinib en phase chronique (n=318) et en phase accélérée (n=120) traités à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour.

 

LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique

La durée médiane d'exposition était de 25 mois (intervalle : 0,1-35,4 mois).

Les effets indésirables extra-hématologiques les plus fréquents (≥ 10%) étaient une éruption, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue et des myalgies. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. Les effets indésirables observés moins fréquemment (< 10% et ≥ 5%) étaient douleurs abdominales supérieures, alopécie, constipation, diarrhée, asthénie, sécheresse cutanée, spasmes musculaires, arthralgies, vomissements, douleurs abdominales, oedème périphérique, dyspepsie et douleurs aux extrémités, ces effets étaient de sévérité légère à modérée, gérables et n'ont généralement pas nécessité une réduction de la dose. Que la relation de causalité ait été établie ou non, 9 % des patients ont arrêté leur traitement en raison de ces effets indésirables.

 

Les toxicités hématologiques induites par le traitement consistent en une myélosuppression : une thrombopénie (17 %), une neutropénie (15 %) et une anémie (7 %). Des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez 1 % des patients traités par Tasigna 300 mg deux fois par jour. Des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 2,5 % de ces patients.

 

La variation moyennée de l'intervalle QTcF à l'état d'équilibre a été de 6 ms. Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF absolu > 500 ms pendant le traitement à l'étude. Une augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à l'état initial de plus de 60 msec a été observée chez < 1 % des patients pendant le traitement à l'étude. Aucune mort subite et aucun épisode de torsades de pointes (transitoires ou maintenues) n'a été observé. Aucune réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche par rapport à l'état initial n'a été observée à aucun moment au cours du traitement. Aucun patient n'a présenté une fraction d'éjection ventriculaire gauche <45 % au cours du traitement ni de réduction en valeur absolue de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de plus de 15 %.

 

LMC en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance et d'intolérance à l'imatinib

Les données décrites ci-dessous sont le reflet d'une exposition à Tasigna chez 458 patients au cours d'une étude clinique de phase II, en ouvert, multicentrique, chez des patient résistants ou intolérants à l'imatinib atteints de LMC en phase chronique (n=321) et phase accélérée (n=137) traités à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour.

 

Les effets indésirables extra-hématologiques les plus fréquents (≥ 10%) et associés au médicament étaient une éruption, un prurit, des nausées, une fatigue, des céphalées, des vomissements, des myalgies, une constipation et des diarrhées. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. On a observé moins fréquemment (<10 % and ≥ 5%) des effets indésirables de sévérité légère à modérée (grade 1 et 2), tels que alopécie, spasmes musculaires, anorexie, arthralgies, douleurs musculaires, douleurs osseuses, oedème périphérique, asthénie, douleurs abdominales supérieures, sécheresse cutanée, érythème et douleurs aux extrémités. Au total, 16 % des patients en phase chronique et 10 % des patients en phase accélérée ont arrêté leur traitement en raison de ces effets indésirables associés au médicament.

 

Les toxicités hématologiques induites par le traitement consistent en une myélosuppression : une thrombopénie (31 %), une neutropénie (17 %) et une anémie (14 %). Des épanchements pleuraux et péricardiques, ainsi que des complications d'une rétention hydrique, ont été rapportées chez < 1 % des patients traités par Tasigna. Une insuffisance cardiaque a été observée chez < 1 % des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et du SNC ont été rapportées respectivement chez 1 % et < 1 % des patients.

 

Un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez < 1 % des patients. Aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes) n'a été observé.

 

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de Tasigna

Les effets indésirables extra-hématologiques (à l'exception des anomalies biologiques) rapportés chez au moins 5 % des patients lors d'études cliniques menées avec Tasigna sont décrites dans le tableau 2. Ces effets sont classés par ordre de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

 

Tableau 2 Effets indésirables non hématologiques ( ≥ 5 % de tous les patients)
 

LMC-PC nouvellement diagnostiquée

300 mg deux fois par jour

n=279

LMC-PC et LMC-PA en cas de résistance et d'intolérance à l'imatinib

400 mg deux fois par jour

n=458

 

Classification

par systèmes

d'organes/

Effets

indésirables

 

Fréquence

Tous

les

grades

 

 

%

Grades

3-4

 

 

 

%

Fréquence

Tous

les

grades

 

 

%

Grades

3-4

 

 

 

%

CML-

CP

n=321

Grades

3-4

%

CML-

AP

n=137

Grades

3-4

%

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Anorexie

Fréquent

2

0

Fréquent

7

<1

<1

0

 

Affections du système nerveux

 

Céphalées

Très fréquent

14

1

Très fréquent

15

1

2

<1

 

Affections gastro-intestinales

 

Nausée

Très fréquent

14

<1

Très fréquent

20

<1

<1

<1

 

Constipation

Fréquent

9

0

Très fréquent

12

<1

<1

0

 

Diarrhée

Fréquent

8

<1

Très fréquent

11

2

2

<1

 

Vomissements

Fréquent

5

0

Très fréquent

10

<1

<1

0

 

Douleurs abdominales supérieures

Fréquent

9

<1

Fréquent

5

<1

<1

0

 
                 
                 

Douleurs abdominales

Fréquent

6

0

Fréquent

6

<1

<1

<1

 
                 

Dyspepsie

Fréquent

5

0

Fréquent

3

0

0

0

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Eruption

Très fréquent

32

<1

Très fréquent

28

1

2

0

 

Prurit

Très fréquent

16

<1

Très fréquent

24

<1

<1

0

 

Alopécie

Fréquent

9

0

Fréquent

9

0

0

0

 

Sécheresse

Fréquent

8

0

Fréquent

5

0

0

0

 

cutanée

                 

Erythème

Fréquent

2

0

Fréquent

5

<1

<1

0

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Myalgies

Très fréquent

10

<1

Très fréquent

10

<1

<1

<1

 

Arthralgies

Fréquent

7

<1

Fréquent

7

<1

1

0

 

Spasmes

Fréquent

8

0

Fréquent

8

<1

<1

0

 

musculaires

                 

Douleurs osseuses

Fréquent

4

0

Fréquent

6

<1

<1

0

 
                 

Douleurs des extrémités

Fréquent

5

<1

Fréquent

5

<1

<1

<1

 
                 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Fatigue

Très fréquent

11

0

Très fréquent

17

1

1

<1

 

Asthénie

Fréquent

9

<1

Fréquent

6

<1

0

<1

 

Oedème

Fréquent

5

0

Fréquent

6

0

0

0

 

périphérique

                 

 

Lors des études cliniques menées avec Tasigna, les effets indésirables suivants ont été rapportés, à une fréquence inférieure à 5 %. Pour les anomalies biologiques, les effets très fréquents (≥ 1/10) non inclus dans le tableau 2, ont également été rapportés. Ces effets indésirables sont présentés sur la base de leur pertinence clinique et sont classés par ordre décroissant de sévérité au sein de chaque catégorie.

 

Infections et infestations :

Fréquent : folliculite.

Peu fréquent: pneumonie, infection des voies urinaires, gastro-entérite, infection des voies respiratoires supérieures (incluant pharyngite, rhinopharyngite, rhinite), bronchites, infection du virus de l'herpès, candidoses (incluant candidoses orales).

Fréquence indéterminée : septicémie, abcès sous-cutané, abcès anal, furoncle, tinea pedis (dermatomycose du pied).

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Fréquent : papillome cutané.

Fréquence indéterminée : papillome oral.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie.

Peu fréquent : thrombocytémie, leucocytose, éosinophilie.

 

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

 

Affections endocriniennes :

Peu fréquent : hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

Fréquence indéterminée : hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite.

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : déséquilibre des électrolytes (incluant hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie) diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, diminution de l'appétit.

Peu fréquent : déshydratation, augmentation de l'appétit.

Fréquence indéterminée : hyperuricémie, goutte, hypoglycémie, dyslipidémie.

 

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression, insomnie, anxiété.

Fréquence indéterminée : désorientation, confusion mentale, amnésie, dysphorie.

 

Affections du système nerveux :

Fréquent : neuropathie périphérique, vertiges, hypoesthésie, paresthésies.

Peu fréquent : hémorragie intracrânienne, migraine, perte de conscience (incluant syncope), tremblements, troubles de l'attention, hyperesthésie.

Fréquence indéterminée : oedème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.

 

Affections oculaires :

Fréquent : hémorragie oculaire, oedème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire.

Peu fréquent : altération visuelle, vision trouble, diminution de l'acuité visuelle, oedème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire.
Fréquence indéterminée : oedème papillaire, choriorétinopathie, diplopie, photophobie, oedème oculaire, blépharite, douleurs oculaires, hémorragie conjonctivale, conjonctivite allergique, maladie de la surface oculaire.

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe :
PAN> Fréquent : vertiges.

Fréquence indéterminée : troubles de l'audition, douleurs auriculaires, acouphènes.

 

Affections cardiaques :

Fréquent : angor, arythmies (incluant bloc auriculo-ventriculaire, flutter, extrasystoles, tachycardie, fibrillations auriculaires, bradycardie), palpitations, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.

Peu fréquent : insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, maladie coronarienne, souffle cardiaque, cyanose.

Fréquence indéterminée : infarctus du myocarde, dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.

 

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : crise hypertensive, artériopathie oblitérante périphérique, hématomes.
Fréquence indéterminée : choc hémorragique, hypotension, thrombose.

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
PAN> Fréquent : dyspnée, dyspnée d'effort, épistaxis, toux, dysphonie.

Peu fréquent : oedème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleur pharyngo-laryngée, irritation de la gorge.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire, sifflement respiratoire.

 

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : pancréatite, inconfort abdominal, distension abdominale, dysgeusie, flatulence.

Peu fréquent : hémorragie gastro-intestinale, méléna, ulcérations buccales, reflux gastro-oesophagien, stomatite, douleurs oesophagiennes, sécheresse buccale.

Fréquence indéterminée : perforation d'un ulcère gastro-intestinal, hémorragie rétropéritonéale, hématémèse, ulcère gastrique, oesophagite ulcérative, occlusion intestinale basse, gastrite, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, sensibilité dentaire, gingivite.

 

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : fonction hépatique anormale.

Peu fréquent : hépatotoxicité, hépatite, ictère.

Fréquence indéterminée : choléstase, hépatomégalie.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, érythème, hyperhidrose, contusion, acné, dermatose (incluant les dermatoses allergiques et acnéiformes), sécheresse cutanée.
Peu fréquent : dermatite exfoliative, éruption médicamenteuse, douleurs cutanées, ecchymoses, oedème de la face.

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, érythème noueux, ulcérations cutanées, érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilité, éruption bulleuse, kystes épidermoïdes, hyperplasie sébacée, atrophie cutanée, décoloration cutanée, desquamation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée.

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : douleur musculo-squelettique au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dorsales, douleurs costales.

Peu fréquent : raideur musculo-squelettique, douleur, faiblesse musculaire, oedème articulaire.
Fréquence indéterminée : arthrite.

 

Affections du rein et des voies urinaires :
PAN> Fréquent : pollakiurie.

Peu fréquent : dysurie, urgences mictionnelles, nycturie.

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.

 

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : douleurs mammaires, gynécomastie, dysfonction érectile.

Fréquence indéterminée : induration mammaire, ménorragie, oedème mamelonnaire.

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : douleur thoracique (incluant douleur thoracique non cardiaque), douleurs (incluant douleurs cervicales et dorsales), pyrexie, gêne thoracique, malaise.

Peu fréquent : oedème de la face, oedème gravitationnel, syndrome grippal, frissons, sensations de modifications de la température corporelle (sensations de chaleur, sensations de froid).
Fréquence indéterminée : oedème localisé.

 

Investigations :

Fréquent : diminution du taux d'hémoglobine, diminution du taux plaquettaires, augmentation des taux sanguins d'amylase, augmentation des taux sanguins de phosphatase alcaline, augmentation des taux de gamma-glutamyltransferase, augmentation des taux de créatinine phosphokinase, perte de poids, gain de poids.

Peu fréquent : diminution du taux de neutrophiles, augmentation des taux sanguins de lactate déshydrogénase, diminution de la glycémie, augmentation de l'urémie, diminution de la phosphorémie.

Fréquence indéterminée : augmentation de la troponine, augmentation de la bilirubinémie non conjuguée, augmentation de l'insulinémie, diminution des lipoprotéines (incluant celles de très faible densité VLDL et de haute densité HDL), augmentation du taux sanguins de la parathormone, augmentation de la kaliémie, diminution du taux des leucocytes.

 

Les anomalies hématologiques ou biologiques cliniquement pertinentes ou sévères sont présentées dans le tableau 3.

 

Tableau 3 Anomalies biologiques de grade 3-4
 

LMC-PC Nouvellement diagnostiquée

300 mg deux fois par jour

LMC-PC et LMC-PA

en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib

400 mg deux fois par jour

   

LMC-PC

LMC-PA

 

n=279

n=321

n=137

   

(%)

(%)

Paramètres hématologiques

     

Myélosuppression

     

- Neutropénie

12

31

42

- Thrombopénie

10

30

42

- Anémie

4

11

27

Paramètres biochimiques

     

- Elévation de la créatininémie

0

1

< 1

- Elévation des taux de lipase

7

18

18

- Elévation des taux de SGOT (ASAT)

1

3

2

- Elévation des taux de SGPT (ALAT)

4

4

4

- Hypophosphatémie

5

17

15

- Elévation de la bilirubinémie (totale)

4

7

9

 

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés au cours d'essais cliniques menés avec Tasigna et dans le cadre de programme d'usage compassionnel chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib ayant des antécédents de pathologie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaques significatifs associés (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

 

Suivi post-commercialisation

Les effets indésirables suivants proviennent de rapports spontanés, de cas décrits dans la littérature, de programmes d'accès étendu, et d'études cliniques autres que les études globales ayant servi à l'enregistrement. Ces effets étant rapportés à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de façon fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au nilotinib.

 

Fréquence rare : Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez des patients traités par Tasigna.

Précautions d'emploi

Aplasie médullaire

Le traitement par Tasigna est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3/4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Leur incidence est plus fréquente chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à l'imatinib, en particulier chez les patients en phase accélérée. Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, et une fois par mois ensuite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l'aplasie médullaire a été réversible et elle a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par Tasigna ou en diminuant la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Allongement de l'intervalle QT

On a constaté que Tasigna entraîne un allongement dose-dépendant de la repolarisation ventriculaire cardiaque (mesurée par l'intervalle QT sur l'ECG).

 

Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l'intervalle QTcF à l'état d'équilibre a été de 6 ms par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF > 480 ms. On n'a observé aucun épisode de torsades de pointes.

 

Dans l'étude de phase II menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib recevant 400 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyennée de l'intervalle QTcF dans des conditions standard a été de 5 ms et 8 ms respectivement par rapport aux valeurs initiales. Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez moins de 1 % des patients. Au cours des études cliniques, on n'a observé aucun épisode de torsades de pointes.

 

Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyennée de l'intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport aux valeurs initiales (IC ± 4 ms). Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF supérieur à 450 ms. En outre, aucun cas d'arythmies cliniquement significatives n'a été observé pendant l'étude, et notamment aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes).

 

Un allongement significatif de l'intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus comme étant susceptibles d'induire un allongement de l'intervalle QT et/ou des aliments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En présence d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l'intervalle QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.

 

Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l'intervalle QTc, tels que ceux :

- présentant un allongement congénital de l'intervalle QT,

- présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative),

- prenant des médicaments anti-arythmiques ou d'autres substances entraînant un allongement de l'intervalle QT.

 

Il est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l'intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l'instauration du traitement par Tasigna et lorsque cela est cliniquement justifié. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant de débuter le traitement par Tasigna, et ces paramètres doivent être surveillés périodiquement au cours du traitement.

 

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib et présentant dans leurs antécédents des pathologies cardiaques ou des facteurs de risques cardiaques significatifs. Des pathologies associées à l'hémopathie sous-jacente ainsi que des traitements concomitants étaient aussi fréquemment présents. Les anomalies de repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n'a été rapporté dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

 

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de Tasigna avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, mais de manière non exhaustive, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l'administration d'un de ces produits s'avère nécessaire, il est recommandé si possible d'interrompre le traitement par Tasigna (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'interruption temporaire du traitement n'est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin de déceler un éventuel allongement de l'intervalle QT (voir rubriques Posologie et mode d'administration,Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

 

L'utilisation concomitante de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) réduit vraisemblablement l'exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, chez les patients recevant Tasigna, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Effets des aliments

La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. Tasigna ne doit pas être pris avec des aliments (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités. Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d'une cuillère à café de compote de pommes ou d'autres aliments que la compote de pommes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L'administration unique d'une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l'AUC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Le C max prédictif à l'état d'équilibre du nilotinib était augmenté respectivement de 29 %, 18 % et 22 %. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou > 5 x LSN, si l'augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, étaient exclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent donc être traités avec prudence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Taux sériques de lipase

On a observé une élévation des taux sériques de lipase. Il est conseillé d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. En cas d'élévation du taux de lipases associés à des symptômes abdominaux, le traitement par Tasigna doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées.

 

Gastrectomie totale

La biodisponibilité du nilotinib peut être diminuée chez des patients ayant une gastrectomie totale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.

 

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par Tasigna (voir rubrique Effets indésirables).

 

Lactose

Les gélules de Tasigna contiennent du lactose. Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.



Interactions avec d'autres médicaments

Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de nilotinib

Le nilotinib est essentiellement métabolisé dans le foie. C'est également un substrat de la pompe à efflux de nombreux médicaments, la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, les substances exerçant un effet sur le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influencer l'absorption et l'élimination du nilotinib absorbé par voie systémique. L'association du nilotinib et de l'imatinib (substrat et modulateur de la P-gp et du CYP3A4), exerce un faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Les AUC du nilotinib et de l'imatinib sont augmentées de 18 % à 40 %. Ces variations sont vraisemblablement sans pertinence clinique.

 

Chez des sujets sains, l'exposition au nilotinib était multipliée par 3 en cas d'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Il faut donc éviter le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). On peut également s'attendre à une exposition augmentée au nilotinib avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4. L'utilisation d'autres médicaments concomitants inhibant faiblement ou n'inhibant pas le CYP3A4 doit être envisagée.

 

Substances susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de nilotinib

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue de 64 % la Cmax du nilotinib et réduit l'AUC du nilotinib de 80 %. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être administrés de façon concomitante.

 

L'administration concomitante des autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) diminue aussi probablement l'exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être utilisées.

 

La solubilité du nilotinib dépend du pH, avec une solubilité plus faible à pH élevé. Chez des volontaires sains ayant reçu de l'ésoméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique a été augmenté de façon significative mais l'absorption de nilotinib n'a été diminuée que de façon modeste (diminution de la Cmax de 27 % et augmentation de AUC0-∞ de 34 %). Le nilotinib peut être utilisé de façon concomitante avec l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons si nécessaire.

 

Substances dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être modifiées par le nilotinib

In vitro, le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l'UGTIAl, avec une valeur du Ki qui est plus basse pour le CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

 

Dans une étude d'interaction menée chez des sujets sains avec une dose unique de 25 mg de warfarine, substrat sensible du CYP2C9, une dose de 800 mg de nilotinib n'a pas entraîné de changements des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine tels que le temps de Quick et l'INR. Il n'existe pas de données à l'état d'équilibre. Cette étude suggère qu'une interaction médicamenteuse entre le nilotinib et la warfarine est cliniquement moins significative pour des doses allant jusqu'à 25 mg de warfarine. En l'absence de données à l'état d'équilibre, un contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou temps de Quick) est recommandé après l'initiation d'un traitement par le nilotinib (au moins pendant les 2 premières semaines).

 

De plus, chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de Tasigna et de midazolam administré par voie orale a augmenté de 30 % l'exposition au midazolam. On ne peut exclure une augmentation de l'effet du nilotinib à l'état d'équilibre. La prudence est requise en cas d'administration concomitante de Tasigna et de substrats de ces enzymes ayant un index thérapeutique étroit [par ex. astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)].

 

Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d'allonger l'intervalle QT

Il faut utiliser le nilotinib avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l'intervalle QT, notamment les patients prenant des médicaments anti-arythmiques tels que amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine ou sotalol, ou d'autres médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone ou moxifloxacine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Autres interactions susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques

La prise alimentaire augmente l'absorption de Tasigna, ayant pour résultat une augmentation de la concentration plasmatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.



Grossesse et allaitement

Femme en âge de d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive efficace au cours du traitement par Tasigna.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du nilotinib chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Tasigna ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme justifie le traitement par le nilotinib. En cas d'utilisation en cours de grossesse, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le foetus.

 

Allaitement

On ne sait pas si le nilotinib est excrété dans le lait maternel de la femme. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de nilotinib dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Tasigna ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

 

Fécondité

Des études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients présentant des vertiges, une fatigue, des troubles de la vision ou d'autres effets indésirables susceptibles d'altérer leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, doivent s'abstenir de mener ces activités tant que ces effets indésirables persistent (voir rubrique Effets indésirables).



Comment ça marche ?

Absorption

Les concentrations maximales du nilotinib sont atteintes 3 heures après une administration orale. Après administration orale, l'absorption du nilotinib est d'environ 30 %. Chez des volontaires sains, en cas de prise alimentaire concomitante, la C max et l'aire sous la courbe concentration sériques-temps (ASC) du nilotinib augmentent respectivement de 112 % et 82 %, par rapport à une administration à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise d'aliments augmente la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29 % et 15 % (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploiet Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Une bioéquivalence a été démontrée entre l'administration unique d'une dose de 400 mg de nilotinib en utilisant deux gélules de 200 mg dont le contenu était dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et l'administration unique de 2 gélules intactes de 200 mg.

 

L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) peut être réduite respectivement d'environ 48 % chez des patients ayant une gastrectomie totale et de 22 % chez des patients ayant une gastrectomie partielle.

 

Distribution

Le rapport des concentrations sang/plasma du nilotinib est de 0,71. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %, sur base des études in vitro.

 

Biotransformation

Les principales voies métaboliques identifiées chez les sujets sains sont l'oxydation et l'hydroxylation. Le nilotinib est le principal composant circulant dans le sérum. Aucun des métabolites ne contribue de manière significative à l'activité pharmacologique du nilotinib. Le nilotinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, avec une éventuelle contribution mineure du CYP2C8.

 

Elimination

Après l'administration d'une dose unique de nilotinib marqué de manière radioactive chez des sujets sains, plus de 90 % de la dose s'éliminaient dans les 7 jours, principalement dans les selles (94 % de la dose). La molécule mère représentait 69 % de la dose.

 

Linéarité / non-linéarité

A l'état d'équilibre, l'exposition au nilotinib dépend de la dose. En cas d'une seule administration quotidienne de doses supérieures à 400 mg, les augmentations de l'exposition systémique étaient inférieures aux valeurs proportionnelles à la dose. En cas d'administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition sérique quotidienne au nilotinib augmentait de 35 % à l'état d'équilibre, par rapport à l'exposition observée en cas d'une seule administration quotidienne d'une dose de 800 mg. L'exposition systémique (ASC) au nilotinib à l'état d'équilibre à une dose de 400 mg deux fois par jour était environ 13,4 % plus élevée qu'une dose de 300 mg deux fois par jour. La moyenne des valeurs hautes et basses de la concentration sur 12 mois étaient environ 15,7 % et 14,8 % plus élevée avec 400 mg deux fois par jour comparé à 300 mg deux fois par jour. On n'observait aucune augmentation significative de l'exposition au nilotinib lorsqu'on augmentait la posologie de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

 

Caractéristiques des patients

Les conditions d'équilibre sont généralement atteintes dans les 8 jours. Entre la prise de la première dose et l'état d'équilibre, l'exposition sérique au nilotinib augmentait d'environ 2 fois en cas d'une seule prise quotidienne, et d'environ 3,8 fois en cas de deux prises quotidiennes. La demi-vie d'élimination apparente, estimée à partir de la pharmacocinétique à doses répétées avec une prise quotidienne, était d'environ 17 heures. La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du nilotinib était modérée à élevée.

 

 

 

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