TAXOL

 



TAXOL 6 mg/ml , Solution à diluer pour perfusion

Présentation : Boîte de 1 Flacon de 5 ml
Distributeur ou fabriquant : MAPHAR
Composition : Paclitaxel
PPM : 2230.90 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Carcinome de l'ovaire :

• en traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine;

• en traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein :

En traitement adjuvant, TAXOL est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).

Le traitement adjuvant par TAXOL doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

TAXOL est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une sur expression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas ( voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Administré seul, TAXOL est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé:

TAXOL, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques

Sarcome de Kaposi lié au SIDA :

TAXOL est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

Des données d'efficacité limitées soutiennent cette indication. Un résumé des études significatives est décrit à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.



Posologie TAXOL 6 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Etui de 1 Flacon de 5 ml

TAXOL peut uniquement être administré sous le contrôle d'un spécialiste en oncologie, en hématologie ou un médecin compétant en cancérologie et ce dans des unités spécialisées dans l'administration des agents cytotoxiques (voir rubriqueInstructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2 , avant administration de TAXOL :

Médicament

Posologie

Administration avant Taxol

   

Pour l'administration orale :

dexaméthasone

20mg per os* ou IV

environ 12et 6heures ou pour

   

l'administration IV : 30 à 60 min

diphenhydramine**

50mg IV

30 à 60min

cimetidine ou

300mg IV

30 à 60min

ranitidine

50mg IV

* 8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

** ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Pour les instructions concernant la dilution du produit avant son administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

TAXOL doit être administré par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire :

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant TAXOL et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de TAXOL sont recommandées : TAXOL 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou TAXOL 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/ m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire :

La posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein :

La posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m administré sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein :

Lors d'une association avec doxorubicine (50mg/m²), TAXOL doit être administré 24 heures après doxorubicine. La posologie recommandée de TAXOL est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions etPropriétés pharmacodynamiques).

Lors d'une association avec le trastuzumab (Herceptin), la posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m2 en administration I.V.sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La perfusion de TAXOL peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :

La posologie recommandée de TAXOL est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules :

La dose recommandée de TAXOL est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA :

La dose recommandée de TAXOL est de 100 mg / m2 administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de TAXOL doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

TAXOL ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1.500 / mm3 (≥ 1.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes ≥ à 100.000 / mm3 (≥ 75.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 / mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel

Utilisation pédiatrique :

L'utilisation de TAXOL chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et de tolérance.



Contre indications

Hypersensibilité au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

TAXOL ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1.500/mm3 (< 1.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

TAXOL est contre indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Dans le sarcome de Kaposi, TAXOL est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée



Effets indésirables Taxol

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par TAXOL en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du TAXOL pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-oedème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisé) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par TAXOL ont été observées chez 34% des patients (17 % de toutes les cures administrées).

La myélosuppression est l'événement indésirable le plus fréquent de TAXOL. Une neutropénie sévère (< 500 /mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moins une fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de TAXOL associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par TAXOL sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de TAXOL et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par TAXOL.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des oedèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de TAXOL à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, associés à l'administration du TAXOL administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de la phase de surveillance après commercialisation* de Taxol.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000).Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :

   

Investigations :

Fr é quent : élévation sévère des ASAT (SGOT),

 

élévation sévère des phosphatases alcalines.

 

Peu fréquent : élévation sévère de la bilirubine.

 

Rare*: augmentation de la créatininémie.

   

Troubles cardiaques :

Fréquent : bradycardie.

 

Peu fréquent : myocardiopathie, tachycardie

 

ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec

 

bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et

 

syncope, infarctus du myocarde.

 

Très rare* : fibrillation auriculaire, tachycardie

 

supraventriculaire.

   

Troubles du système sanguin et

Très fréquent : myélosuppression, neutropénie,

lymphatique :

anémie, thrombopénie, leucopénie, saignement.

 

Rare* : neutropénie fébrile.

 

Très rare* : leucémie myéloïde aiguë, syndrome

 

myélodysplasique.

Troubles du système nerveux :

Très fréquent : neurotoxicité (principalement :

 

neuropathies périphériques).

 

Rare* : neuropathies motrices (provoquant

 

une faiblesse distale mineure).

 

Très rare* : iléus paralytique et neuropathies végétatives (provoquant hypotension

 

orthostatique et iléus paralytique),

 

crises généralisées tonico- cloniques,

 

convulsions, encéphalopathie, étourdissements,

 

ataxie, céphalées.

Troubles ophtalmologiques :

Très rare* : troubles du nerf optique et/ou

 

troubles visuels (scotome scintillant), en

 

particulier chez les patients ayant reçu des

 

doses supérieures à celles recommandées.

   

Troubles ORL :

Très rare*: ototoxicité, perte d'audition,

 

acouphène, vertige.

   

Troubles respiratoires,

Rare* : insuffisance respiratoire, dyspnée,

thoraciques et médiastinaux :

épanchement Pleural, pneumonie interstitielle,

 

fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire,

 

Très rare*: toux.

   

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : nausée, vomissements, diarrhée,

 

inflammation des muqueuses.

 

Rare* : occlusion intestinale, perforation

 

intestinale, colite ischémique, pancréatite.

 

Très rare*: thrombose mésentérique, colite pseudo- membraneuse, oesophagite,

 

constipation, ascite, colite neutropénique.

   

Troubles de la peau et du tissu

Très fréquent : alopécie.

sous-cutané

Fr é quent : modifications transitoires et légères

 

des ongles et de la peau.

 

Rare* : prurit, éruption cutanée transitoire,

 

Erythème.

 

Très rare*: syndrome de Stevens‑Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme,

 

dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les

 

patients sous traitement doivent protéger leurs

 

mains et leurs pieds du soleil).

   

Troubles musculo-squelettiques

Très fréquent : arthralgie, myalgie.

   

Troubles du métabolisme et nutritionnels :

Très rare*: anorexie.

   

Infections et infestations :

Très fréquent : infection principalement infections

 

(des voies urinaires et respiratoires hautes),

 

avec des cas rapportés d'issue fatale.

 

Peu fréquent:choc septique.

 

Rare* : pneumonie, péritonite, septicémie.

   

Troubles vasculaires :

Très fréquent : hypotension.

 

Peu fréquent : hypertension, thrombose,

 

Thrombophlébite.

 

Très rare* : choc.

   

Troubles généraux et réactions

Fr é quent : réactions au site d'injection (oedème

au site d'injection :

localisé, douleur, érythème, induration; parfois

 

une extravasation peut conduire à une cellulite,

 

une fibrose cutanée et une nécrose cutanée).

 

Rare* : fièvre, asthénie, déshydratation.

 

oedème, malaise.

Troubles du système immunitaire :

Très fréquent : réactions d'hypersensibilité

 

mineures (principalement des bouffées vasomotrices et éruption cutanée transitoire).

 

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité

 

importantes nécessitant un traitement (par

 

exemple, hypotension, angio-oedème, détresse

 

respiratoire, urticaire généralisé, frissons,

 

douleur dorsale, douleur thoracique, tachycardie,

 

douleur abdominale, douleur des extrémités,

 

diaphorèse et hypertension).

 

Rare* : réactions anaphylactiques.

 

Très rare*: choc anaphylactique.

   

Troubles hépato-biliaires :

Très rare* : nécrose hépatique, encéphalopathie

 

hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue

 

fatale ont été rapportés).

   

Troubles psychiatriques :

Très rare* : état confusionnel.

Les patientes atteintes de en carcinome du sein recevant TAXOL en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de TAXOL administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association :

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (TAXOL + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (TAXOL doxorubicine : 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe TAXOL + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (TAXOL + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par TAXOL suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins en perfusion de 3 heures suivi de fréquentes et moins sévères avec TAXOL cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand TAXOL (220mg/m²) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50mg/m²) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500mg/m², doxorubicine 50mg/m², cyclophosphamide 500mg/m²). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement TAXOL (220mg/m²)/doxorubicine (50mg/m²) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras TAXOL /doxorubicine.

Lors de l'administration de TAXOL en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le TAXOL ou le trastuzumab) on été rapportés plus fréquemment qu'avec TAXOL administré seul : insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association TAXOL/trastuzumab versus TAXOL administrés seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association administrée seul. TAXOL/trastuzumab et TAXOL

Lors de l'association de TAXOL et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras TAXOL/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec TAXOL chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaquecomparé aux patientes traitées par le TAXOL seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus0%;Classe III/IV: 2% versus1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de HERCEPTIN). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida :

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/ dl) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires :

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

Précautions d'emploi

TAXOL doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de TAXOL (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).

TAXOL doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubriqueInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-oedème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par TAXOL après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de TAXOL d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce médicament au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par TAXOL. Une nouvelle cure de TAXOL ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélosuppression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré de majoration de la toxicité liée à TAXOL lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque TAXOL est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélosuppression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour dépister la survenue d'une myélosuppression sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec TAXOL administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de TAXOL il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de TAXOL. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de TAXOL sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notamment pendant la première heure de la perfusion de TAXOL. Des évènements cardio-vasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand TAXOL est administré en association avec doxorubicine ou trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Lorsque des patientes sont candidates à un traitement par TAXOL en association, une évaluation cardiaque initiale comportant anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA) doit être effectuée. La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin ou de la doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de TAXOL.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, TAXOL administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que TAXOL en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de TAXOL En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

L'association de TAXOL avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Dans la mesure où TAXOL Contient 396 mg/ml d'éthanol, de possibles effets sur le système nerveux central et autres effets devront être envisagés.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.



Interactions avec d'autres médicaments

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, TAXOL doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, la tolérance de TAXOL administré avant le cisplatine est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque TAXOL est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20% de la clairance du Paclitaxel a été déterminée lorsque TAXOL est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par TAXOL et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, TAXOL en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration simultanée de kétoconazole, un inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients; ainsi, les deux produits peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique. Les données complémentaires sur le potentiel d'interactions médicamenteuses entre le paclitaxel et d'autres substrats /inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. C'est pourquoi des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs (par exemple, érythromycine, fluoxetine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du 3A4.

La clairance du Paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.



Grossesse et allaitement

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible de causer une atteinte fatale lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxel est ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent être informées afin d'éviter de débuter une grossesse et doivent informer immédiatement leur médecin si une grossesse survient. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et / ou leurs partenaires doivent utiliser un moyen de contraception jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.



Effet sur la conduite de véhicules

Il n'a pas été démontré que TAXOL interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que TAXOL contient de l'alcool ( voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Composition ).



Comment ça marche ?

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du Paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de la SSC augmentaient respectivement de 75 % et 81 % lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1.530 nanogrammes/ml (761 – 2.860 nanogrammes/ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5.619 nanogrammes.hr/ml (2.609 – 9.428 nanogrammes.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m2 (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m2 (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23.7 heures (12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au Paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6 a -hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6 a -3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation des ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de TAXOL à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de TAXOL et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque paclitaxel était administré immédiatement après doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de TAXOL en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Resumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

 

 

 

Pharmapress est un journal d'information sur la santé. En aucun cas, il ne saurait se substituer à une consultation médicale.Veuillez nous signaler toute erreur ou information incomplète.Merci

 


Voir Aussi :

En un seul Click, accédez à toutes les professions de santé :

 

 

 

Ajouter un commentaire