TEMODAL

 



TEMODAL 100mg, Gélule

Présentation : Boîte de 5
Distributeur ou fabriquant : PHI
Composition : Temozolomide

TEMODAL 20mg, Gélule

Présentation : Boîte de 5
Distributeur ou fabriquant : PHI
Composition : Temozolomide

TEMODAL 250mg, Gélule

Présentation : Boîte de 5
Distributeur ou fabriquant : PHI
Composition : Temozolomide

TEMODAL 5mg, Gélule

Présentation : Boîte de 5
Distributeur ou fabriquant : PHI
Composition : Temozolomide

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Temodal gélules est indiqué pour le traitement :

- des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie

- des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.



Posologie TEMODAL 20 mg Gélule Etui de 5 Sachets de 1

Temodal gélules doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal gélules est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

- taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l

- taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l,

- toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

 

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaireadu TMZ

Arrêt definitif du TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

≥ 0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

≥ 10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 2 CTC

Grade 3 ou 4 CTC

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + radiothérapie, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/l. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectuées selon les Tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ (mg/m2/jour)

Remarques

- 1

100

Diminution pour toxicité antérieure

0

150

Dose pendant le cycle 1

1

200

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité

 

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

Toxicité

Diminution de TMZ d'un niveau de dosea

Arrêt de TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC (execpté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 3 CTC

Grade 4b CTC

a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

b : le TMZ doit être arrêté si :

• le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

• la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de posologie.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations spéciales

Enfants

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez l'enfant de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés est très limitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.



Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Effets indésirables Temodal

Expérience issue d'essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la RT ou en monothérapie suivi d'une RT pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu'il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d'un gliome en progression ou une récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la RT de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportées fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables liés au traitement observés chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitante et de monothérapie du traitement.

 

Tableau 4 : Effets liés au traitement observés pendant les phases concomitante et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des systèmes d'organe

TMZ + RT concomitante

n=288*

TMZ en monothérapie

n=224

Infections et infestations

Fréquent :

Infection, Herpes simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose orale

Infection, candidose orale

Peu fréquent :

 

Herpes simplex , zona, symptômes pseudo-grippaux

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Peu fréquent :

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

Peu fréquent :

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids

Hyperglycémie, prise de poids

Affections psychiatriques

Fréquent :

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie

Peu fréquent :

Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination

Hallucination, amnésie

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblements

Hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements

Peu fréquent :

Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie périphérique

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, trouble sensoriel

Affections occulaires

Fréquent :

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue, diplopie

Peu fréquent :

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur oculaire

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire, sécheresse oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Baisse de l'audition

Baisse de l'audition, acouphène

Peu fréquent :

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur à l'oreille

Surdité, vertige, douleur à l'oreille

Affections cardiaques

Fréquent :

Palpitation

 

Affections vasculaires

Fréquent :

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse profonde, oedème des jambes

Peu fréquent :

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème, oedème périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent :

Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasale

Pneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite

Affections gastro-intestinales

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutanée

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit

Sécheresse cutanée, prurit

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de photosensitivité, pigmentation anormale

Erythème, pigmentation anormale, transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie

Myopathie, douleur dorsale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

Peu fréquent :

 

Dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, oedème de la face, douleur, perversion du goût

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, perversion du goût

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, aggravation de l'état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soif

Asthénie, oedème de la face, douleur, aggravation de l'état, raideur, trouble dentaire, perversion du goût

Investigations

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent :

Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

 

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), qui est connue comme étant la toxicité dose-limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associés à des événements indésirables apparues au cours de la phase de concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les évènements neutrophiques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces réactions ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

 

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d'un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie (Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie

Fréquent :

Perte de poids

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutanée

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, perversion du goût

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angioedème

     

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 % des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles, et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Depuis la commercialisation :

Les agents antinéoplasiques, et particulièrement les agents alkylants, ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique (SMD) et des tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie. De très rares cas de SMD et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde ont été rapportés chez des patients recevant des traitements comprenant du TMZ. Une pancytopénie prolongée qui peut engendrer une anémie aplastique a été très rarement rapportée.

Des cas de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été très rarement rapportés.

Des cas de pneumopathies ou de pneumopathies interstitielles ont été très rarement rapportés.

Précautions d'emploi

Pneumomie à Pneumocystis carinii

Dans un essai pilote les patients ayant reçu TMZ de manière concomitante avec la RT sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis carinii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est-elle requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la RT pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC quelque soit le schéma de traitement.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique Effets indésirables).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés à TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phaseconcomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu'à un taux PNN ≥ 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombent à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n'importe quel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Utilisation en pédiatrie

Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).



Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2 ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.



Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin recevant la dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le foetus ont été démontrés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Temodal gélules ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles recoivent TMZ.

Allaitement

 

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel ; par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité masculine et contraception

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée chez les patients traités avec TMZ en raison de la fatigue et de la somnolence.



Comment ça marche ?

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique principalement en ses métabolites actifs, 3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, dont on pense qu'il s'agit du métabolite actif alkylant. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2.4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyens compris entre 0,5 et 1.5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 % signe d'une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons)et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient. Sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d'élimination du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques des patients atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.

 

 

 

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