XELODA

 



XELODA 150 mg, Comprimé pelliculé

Présentation : Boîte de 60
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Capecitabin

XELODA 500 mg, Comprimé pelliculé

Présentation : Boîte de 120
Distributeur ou fabriquant : ROCHE
Composition : Capecitabine

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

- Xeloda est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Xeloda est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Xeloda est indiqué en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Xeloda en association avec le docétaxel (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques) est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. Xeloda est également indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n'est pas indiquée.


Posologie XELODA 150 mg Comprimé pelliculé Etui de 60

Xeloda doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anticancéreux. Les comprimés de Xeloda doivent être avalés avec de l'eau, dans les 30 minutes qui suivent les repas. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de Xeloda en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.
POSOLOGIE RECOMMANDEE (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques) :
MONOTHERAPIE :
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein :
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de Xeloda dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.
ASSOCIATION DE TRAITEMENT :
- Cancer colorectal et cancer gastrique :
En association de traitement, la dose initiale recommandée de Xeloda doit être réduite à 800-1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). L'ajout d'un agent biologique n'a pas d'effet sur la dose initiale de Xeloda. Pour les patients qui reçoivent l'association Xeloda plus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu'un anti-émétique doivent être débutés avant l'administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine).
- Cancer du sein :
En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de Xeloda est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d'une heure, toutes les 3 semaines.
Pour les patients qui reçoivent l'association Xeloda plus docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l'administration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).
- Calcul de la dose de Xeloda :
TABLEAU 1 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite de Xeloda en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m² (2 fois par jour).
Dose pleine (100%) 1250 mg/m² = Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir) // Réduction de dose (75%) 950 mg/m² / Réduction de dose (50%) 625 mg/m².
. < = 1,26 m² : 1500 mg = 3 comprimés 500 mg // 1150 mg / 800 mg.
. 1,27-1,38 m² : 1650 mg = 1 comprimé 150 mg + 3 comprimés 500 mg // 1300 mg / 800 mg.
. 1,39-1,52 m² : 1800 mg = 2 comprimés 150 mg + 3 comprimés 500 mg // 1450 mg / 950 mg.
. 1,53-1,66 m² : 2000 mg = 4 comprimés 500 mg // 1500 mg / 1000 mg.
. 1,67-1,78 m² : 2150 mg = 1 comprimé 150 mg + 4 comprimés 500 mg // 1650 mg / 1000 mg.
. 1,79-1,92 m² : 2300 mg = 2 comprimés 150 mg + 4 comprimés 500 mg // 1800 mg / 1150 mg.
. 1,93-2,06 m² : 2500 mg = 5 comprimés 500 mg // 1950 mg / 1300 mg.
. 2,07-2,18 m² : 2650 mg = 1 comprimé 150 mg + 5 comprimés 500 mg // 2000 mg / 1300 mg.
. > = 2,19 m² : 2800 mg = 2 comprimés 150 mg + 5 comprimés 500 mg // 2150 mg / 1450 mg.
TABLEAU 2 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite de Xeloda en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m² (2 fois par jour).
Dose pleine (100%) 1000 mg/m² = Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir) // Réduction de dose (75%) 750 mg/m² / Réduction de dose (50%) 500 mg/m².
. < = 1,26 m² : 1150 mg = 1 comprimé 150 mg + 2 comprimés 500 mg // 800 mg / 600 mg.
. 1,27-1,38 m² : 1300 mg = 2 comprimés 150 mg + 2 comprimés 500 mg // 1000 mg / 600 mg.
. 1,39-1,52 m² : 1450 mg = 3 comprimés 150 mg + 2 comprimés 500 mg // 1100 mg / 750 mg.
. 1,53-1,66 m² : 1600 mg = 4 comprimés 150 mg + 2 comprimés 500 mg // 1200 mg / 800 mg.
. 1,67-1,78 m² : 1750 mg = 5 comprimés 150 mg + 2 comprimés 500 mg // 1300 mg / 800 mg.
. 1,79-1,92 m² : 1800 mg = 2 comprimés 150 mg + 3 comprimés 500 mg // 1400 mg / 900 mg.
. 1,93-2,06 m² : 2000 mg = 4 comprimés 500 mg // 1500 mg / 1000 mg.
. 2,07-2,18 m² : 2150 mg = 1 comprimé 150 mg + 4 comprimés 500 mg // 1600 mg / 1050 mg.
. > = 2,19 m² : 2300 mg = 2 comprimés 150 mg + 4 comprimés 500 mg // 1750 mg / 1100 mg.
AJUSTEMENTS POSOLOGIQUES EN COURS DE TRAITEMENT :
- Généralités :
La toxicité due à l'administration de Xeloda peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l'alopécie, l'altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par Xeloda devront être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d'une toxicité modérée ou sévère. Les doses de Xeloda non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :
TABLEAU 3 : Schéma d'adaptation de dose de Xeloda (cycle de 3 semaines ou traitement continu).
Toxicité Grades* : Modification de la dose au cours d'un cycle de traitement / Ajustement posologique pour le cycle suivant/dose (% de la posologie initiale).
. Grade 1 : Maintenir la posologie / Maintenir la posologie.
. Grade 2 :
1ère apparition : Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1 / 100%.
2ème apparition : Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1 / 75%.
3ème apparition : Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1 / 50%.
4ème apparition : Arrêter le traitement définitivement.
. Grade 3 :
1ère apparition : Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1 / 75%.
2ème apparition : Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1 / 50%.
3ème apparition : Arrêter le traitement définitivement.
. Grade 4 :
1ère apparition : Arrêter le traitement définitivement ou Si le médecin juge qu'il est souhaitable dans l'intérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1 / 50%.
2ème apparition : Arrêter le traitement définitivement.
*Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d'évaluation des traitements anticancéreux de l'US National Cancer Institute (version 3.0). Pour le syndrome main-pied et l'hyperbilirubinémie, voir la rubrique mises en garde et précautions d'emploi.
- Hématologie : Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 10puisance9/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 10puissance9/L à l'initiation du traitement ne doivent pas être traités par Xeloda. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d'un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 10puissance9/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 10puissance9/L, le traitement par Xeloda doit être interrompu.
- Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en association pendant des cycles de 3 semaines :
. Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour Xeloda, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) produit(s) associé(s).
. Au début d'un cycle, s'il est indiqué de reporter un traitement, qu'il s'agisse de Xeloda ou du (des) produit(s) associé(s), alors l'administration de tous les produits devra être retardée jusqu'à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.
. Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à Xeloda, Xeloda devra être poursuivi et la posologie du produit associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.
. Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par Xeloda peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par Xeloda sont remplies.
. Cette recommandation s'applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.
- Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en continu et en association :
Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour Xeloda et conformément au résumé des caractéristiques du ou des produit(s) associé(s).
AJUSTEMENTS DE POSOLOGIE POUR DES POPULATIONS PARTICULIERES :
- Insuffisance hépatique : les données d'efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Il n'existe pas de données disponibles sur l'insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.
- Insuffisance rénale : Xeloda est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère [clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min (Cockroft et Gault)]. Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75% pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n'est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par Xeloda doit être interrompu. Ces recommandations d'adaptation de posologie pour l'insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l'association (voir aussi le paragraphe "sujet âgé" ci-dessous).
- Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant (moins de 18 ans).
- Chez le sujet âgé : en monothérapie par Xeloda, aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque Xeloda a été associé à d'autres produits, les patients âgés (> = 65 ans) ont présenté davantage d'effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.
. En association avec le docétaxel : une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la première dose de Xeloda à 75% (950 mg/m² deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de Xeloda en association au docétaxel, la posologie de Xeloda peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m² deux fois par jour.
. En association avec l'irinotécan : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de Xeloda à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée.


Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipients ou au fluorouracile.
- Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.
- Chez les patients présentant un déficit connu à la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD).
- Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère.
- Chez les insuffisants hépatiques sévères.
- Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
- Pendant la grossesse et l'allaitement :
. grossesse : il n'existe pas d'étude de Xeloda chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que Xeloda administré chez la femme enceinte pourrait entraîner des malformations foetales. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de Xeloda a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ce sont des effets attendus des dérivés de la fluoropyrimidine. Xeloda est contre-indiqué au cours de la grossesse. Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par Xeloda. En cas de grossesse survenue sous Xeloda, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués.
. allaitement : le passage de Xeloda dans le lait maternel n'est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par Xeloda.
- Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique interactions).
- Si une contre-indication existe pour l'un des traitements associés, quel qu'il soit, alors ce traitement ne doit pas être utilisé.
- Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant (moins de 18 ans).
- Ce médicament contenant du lactose anhydre comme excipient, il ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.
DECONSEILLE :
L'administration concomitante de l'allopurinol avec Xeloda doit être évitée.


Effets indésirables Xeloda

A. RESUME DU PROFIL DE TOLERANCE :
- Le profil de tolérance global de Xeloda est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par Xeloda en monothérapie, ou par Xeloda en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de Xeloda en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du colon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d'efficacité, se reporter à la rubrique propriétés pharmacodynamiques.
- Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.
B. RESUME DES EFFETS INDESIRABLES SOUS FORME DE TABLEAU :
Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de Xeloda a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque Xeloda est administré en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque Xeloda est administré en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
XELODA EN MONOTHERAPIE :
Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de Xeloda en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.
TABLEAU 4 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par Xeloda en monothérapie.
- Infections et infestations :
. Fréquent* : Infection par le virus de l'herpès. Rhinopharyngite. Infection des voies respiratoires basses.
. Peu fréquent** : Sepsis. Infection des voies urinaires. Cellulite. Amygdalite. Pharyngite. Candidose buccale. Grippe. Gastro-entérite. Infection fongique. Infection. Abcès dentaire.
- Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :
Peu fréquent** : Lipome.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Fréquent* : Neutropénie. Anémie.
. Peu fréquent** : Neutropénie fébrile. Pancytopénie. Granulopénie. Thrombopénie. Leucopénie. Anémie hémolytique. Augmentation de l'International Normalised Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé.
- Affections du système immunitaire :
Peu fréquent** : Hypersensibilité.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquent* : Anorexie.
. Fréquent* : Déshydratation. Diminution de l'appétit. Perte de poids.
. Peu fréquent** : Diabète. Hypokaliémie. Trouble de l'appétit. Malnutrition. Hypertriglycéridémie.
- Affections psychiatriques :
. Fréquent* : Insomnie. Dépression.
. Peu fréquent** : Etat confusionnel. Attaque de panique. Humeur dépressive. Diminution de la libido.
- Affections du système nerveux :
. Fréquent* : Céphalées. Léthargie. Vertiges. Paresthésie. Dysgueusie.
. Peu fréquent** : Aphasie. Troubles de la mémoire. Ataxie. Syncope. Trouble de l'équilibre. Trouble sensoriel. Neuropathie périphérique.
- Affections oculaires :
. Fréquent* : Larmoiement. Conjonctivite. Irritation oculaire.
. Peu fréquent** : Diminution de l'acuité visuelle. Diplopie.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent** : Vertige. Douleur de l'oreille.
- Affections cardiaques :
Peu fréquent** : Angor instable. Angine de poitrine. Ischémie myocardique. Fibrillation auriculaire. Arythmie. Tachycardie. Tachycardie sinusale. Palpitations.
- Affections vasculaires :
. Fréquent* : Thrombophlébite.
. Peu fréquent** : Thrombose veineuse profonde. Hypertension. Pétéchies. Hypotension. Bouffées de chaleur. Refroidissement des extrémités.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Fréquent* : Dyspnée. Epistaxis. Toux. Rhinorrhée.
. Peu fréquent** : Embolie pulmonaire. Pneumothorax. Hémoptysie. Asthme. Dyspnée d'effort.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent* : Diarrhées. Vomissements. Nausées. Stomatites. Douleurs abdominales.
. Fréquent* : Hémorragie gastro-intestinale. Constipation. Douleur épigastrique. Dyspepsie. Flatulence. Sécheresse de la bouche.
. Peu fréquent** : Occlusion intestinale. Ascite. Entérite. Gastrite. Dysphagie. Douleur abdominale basse. Oesophagite. Inconfort abdominal. Reflux gastro-oesophagien. Colite. Sang dans les selles.
- Affections hépatobiliaires :
. Fréquent* : Hyperbilirubinémie. Anomalies biologiques hépatiques.
. Peu fréquent** : Jaunisse.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent* : Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire.
. Fréquent* : Eruption. Alopécie. Erythème. Sécheresse cutanée. Prurit. Hyperpigmentation cutanée. Eruption maculeuse. Desquamation cutanée. Dermatite. Trouble de la pigmentation. Atteinte unguéale.
. Peu fréquent** : Ulcère cutané. Eruption. Urticaire. Réaction de photosensibilité. Erythème palmaire. Oedème facial. Purpura.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Fréquent* : Douleur des extrémités. Douleur dorsale. Arthralgies.
. Peu fréquent** : Oedème des articulations. Douleur osseuse. Douleur faciale. Raideur musculosquelettique. Faiblesse musculaire.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent** : Hydronéphrose. Incontinence urinaire. Hématurie. Nycturie. Augmentation de la créatinémie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent** : Hémorragie vaginale.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent* : Fatigue. Asthénie.
. Fréquent* : Episode fébrile. Léthargie. Oedème périphérique. Malaise. Douleur thoracique.
. Peu fréquent** : Oedème. Frissons. Syndrome pseudogrippal. Tremblements. Augmentation de la température corporelle.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
Peu fréquent** : Ampoule. Surdosage.
*Tous grades.
**Sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif.
XELODA ET TRAITEMENTS ASSOCIES :
- Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de Xeloda associé à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 1400 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec Xeloda en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à Xeloda en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de Xeloda à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec Xeloda en monothérapie ou à ceux du produit associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).
- Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un produit associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par Xeloda ne peut être exclue.
TABLEAU 5 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par Xeloda en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec Xeloda en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à Xeloda en monothérapie.
- Infections et infestations :
Fréquent (Tous grades) : Zona. Infection urinaire. Candidose buccale. Infection des voies respiratoires supérieures. Rhinites. Grippe.*Infection.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent (Tous grades) : *Neutropénie. *Leucopénie. *Anémie. *Fièvre neutropénique. Thrombopénie.
. Fréquent (Tous grades) : Aplasie médullaire. *Neutropénie fébrile.
- Affections du système immunitaire :
Fréquent (Tous grades) : Hypersensibilité.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquent (Tous grades) : Diminution de l'appétit.
. Fréquent (Tous grades) : Hypokaliémie. Hyponatrémie. Hypomagnésémie. Hypocalcémie. Hyperglycémie.
- Affections psychiatriques :
Fréquent (Tous grades) : Trouble du sommeil. Anxiété.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent (Tous grades) : Altération du goût. Paresthésie et dysesthésie. Neuropathies périphériques. Dysgueusie. Céphalées.
. Fréquent (Tous grades) : Neurotoxicité. Tremblements. Névralgies. Réaction d'hypersensibilité.
- Affections oculaires :
. Très fréquent (Tous grades) : Larmoiements.
. Fréquent (Tous grades) : Troubles visuels. Sécheresse oculaire.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent (Tous grades) : Acouphène. Hypo-acousie.
- Affections cardiaques :
Fréquent (Tous grades) : Fibrillation auriculaire. Ischémie cardiaque/Infarctus.
- Affections vasculaires :
. Très fréquent (Tous grades) : Oedème des membres inférieurs. Hypertension. *Embolie et thromboses.
. Fréquent (Tous grades) : Bouffées vasomotrices. Hypotension. Poussée hypertensive.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Très fréquent (Tous grades) : Angine. Dysesthésie pharyngée.
. Fréquent (Tous grades) : Hoquet. Douleur pharyngolaryngée. Dysphonie.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent (Tous grades) : Constipation. Dyspepsie.
. Fréquent (Tous grades) : Hémorragie gastro-intestinale haute. Ulcération buccale. Gastrite. Distension abdominale. Reflux gastro-oesophagien. Douleur buccale. Dysphagie. Rectorragie. Douleur abdominale basse.
- Affections hépatobiliaires :
Fréquent (Tous grades) : Fonction hépatique anormale.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent (Tous grades) : Alopécie. Troubles unguéaux.
. Fréquent (Tous grades) : Hyperhidrose. Eruption érythémateuse. Urticaire. Sueurs nocturnes.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Très fréquent (Tous grades) : Myalgie. Arthralgie. Douleur des extrémités.
. Fréquent (Tous grades) : Douleur de la mâchoire. Spasmes musculaires. Trismus. Faiblesse musculaire.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent (Tous grades) : Hématurie. Protéinurie. Diminution de la clairance rénale de la créatinine.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent (Tous grades) : Pyrexie. Faiblesse. *Léthargie.
. Fréquent (Tous grades) : Inflammation des muqueuses. Douleur des membres. Douleur. Intolérance à la température. Frissons. Douleur thoracique. Syndrome pseudogrippal. *Fièvre.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
Fréquent (Tous grades) : Contusion.
*Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec "*", le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.
EXPERIENCE DEPUIS LA COMMERCIALISATION :
Les réactions indésirables graves ci-dessous ont été identifiées après la commercialisation :
- Très rare : sténose du canal lacrymal.
- Très rare : insuffisance hépatique et cholestase hépatique ont été rapportées au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.
C. DESCRIPTION DE CERTAINS EFFETS INDESIRABLES :
- Syndrome main-pied (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi) :
. Lors de l'administration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60% de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63% a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30% de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.
. Une méta-analyse portant sur 13 études cliniques avec des données issues de plus de 3800 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 1788 patients (47%) avec une durée moyenne de survenue de 155 jours (IC95% 135, 187) après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1/kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus > = 1).
- Diarrhées (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi) :
. Xeloda peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50% des patients traités.
. Une méta-analyse portant sur 13 études cliniques avec des données issues de plus de 3800 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1/kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.
- Cardiotoxicité (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi) :
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1% avec Xeloda en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
- Encéphalopathie :
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après les données de tolérance de l'analyse de l'ensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de Xeloda en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1%.
D. POPULATIONS PARTICULIERES :
- Patients âgés (voir rubrique posologie et mode d'administration) :
Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par Xeloda en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association Xeloda plus docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association Xeloda/docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 13 études cliniques avec des données issues de plus de 3800 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
- Sexe :
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 13 études cliniques avec des données issues de plus de 3800 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
- Insuffisants rénaux (voir rubriques posologie et mode d'administration, mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques) :
Une analyse de la tolérance chez les patients traités par Xeloda en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36% chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41% chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54% lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44%) versus 33% chez les patients sans insuffisance rénale et 32% chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21% d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5% chez les patients sans insuffisance rénale et 8% chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Précautions d'emploi

- Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmoplantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.
- Diarrhées : Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement antidiarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6/jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9/jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu'à 10 ou plus/jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Déshydratation : Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par Xeloda doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Le syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmoplantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit) : Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, oedème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.
Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un oedème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.
Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de Xeloda doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de Xeloda devront être diminuées. Lorsque Xeloda et cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine.
- Cardiotoxicité : Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques. Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque, d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par Xeloda. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique effets indésirables).
- Hypo- ou hypercalcémie : Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par Xeloda. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique effets indésirables).
- Atteinte du système nerveux central ou périphérique : La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique effets indésirables).
- Diabète sucré ou troubles électrolytiques : La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par Xeloda.
- Anticoagulant coumarinique : Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57%). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'iso-enzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante du Xeloda et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique interactions).
- Insuffisance hépatique : En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, Xeloda doit être administré avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de Xeloda doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par Xeloda en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est < = à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques < = à 2,5 fois la normale.
- Insuffisance rénale : Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30-50 ml/min) est augmentée (voir rubriques posologie et mode d'administration et contre-indications).
- Ce médicament contenant du lactose anhydre comme excipient, il ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.
- Grossesse : il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par Xeloda.


Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS :
- Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante du Xeloda et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par Xeloda et dans quelques cas dans le mois suivant l'arrêt du traitement. Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par Xeloda a augmenté l'ASC de S-warfarine de 57% avec une augmentation de 91% de la valeur de l'International Normalised Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l'iso-enzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les iso-enzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante du Xeloda et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence.
- Phénytoïne : une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de Xeloda et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec du Xeloda doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
- Acide folinique : une étude de l'association Xeloda-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique du Xeloda et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie du Xeloda, dont la toxicité peut être augmentée par l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de Xeloda seul, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'il est associé avec l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale).
- Sorivudine et apparentés : une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, Xeloda ne doit pas être administré en même temps que la sorivudine ou apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique contre-indications). Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par Xeloda.
- Anti-acides : l'effet d'un anti-acide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
- Allopurinol : des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec Xeloda doit être évitée.
- Interaction avec le cytochrome P450 : pour les interactions potentielles avec les iso-enzymes 1A2, 2C9 et 3A4, se reporter aux interactions avec les anticoagulants coumariniques.
- Interféron alpha : associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de Xeloda était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque Xeloda était utilisé seul.
- Radiothérapie : la DMT de Xeloda administré en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de Xeloda est de 2000 mg/m² par jour administré soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
- Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.
- Bevacizumab : il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.
INTERACTION AVEC L'ALIMENTATION : dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre Xeloda dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre Xeloda selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l'absorption de la capécitabine (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).


Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il n'existe pas d'étude de Xeloda chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que Xeloda administré chez la femme enceinte pourrait entraîner des malformations foetales. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de Xeloda a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ce sont des effets attendus des dérivés de la fluoropyrimidine. Xeloda est contre-indiqué au cours de la grossesse. Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par Xeloda. En cas de grossesse survenue sous Xeloda, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués.
Allaitement :
Le passage de Xeloda dans le lait maternel n'est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par Xeloda.


Effet sur la conduite de véhicules

Xeloda a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Xeloda peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.


Comment ça marche ?

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35%. La diminution de l'exposition systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.
ABSORPTION : après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC0-infini en µg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.
LIAISON AUX PROTEINES : les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54%, 10%, 62% et 10%.
METABOLISME : la capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de la capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracil (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la bêta-uréidopropionase clive le FUPA en alpha-fluoro-bêta-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
ELIMINATION : les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6%). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57% de la dose administrée. Environ 3% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
TRAITEMENT ASSOCIE : Une étude de phase I évaluant l'effet de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'DFUR.
PHARMACOCINETIQUE CHEZ DES POPULATIONS PARTICULIERES : une analyse de la pharmacocinétique a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de Xeloda à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.
- Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
- Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance de la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35% d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%) et du FBAL (114% d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%). FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative.
- Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46%), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20% de l'âge entraîne une augmentation de 15% de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
- Facteurs ethniques : suite à l'administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36% et une diminution de l'ASC de 24% de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25% et une diminution de l'ASC de 34% pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU) n'est intervenue.
 

 

 

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