ZEFFIX

 



ZEFFIX 100mg Comprimé

Présentation : Boîte de 28
Distributeur ou fabriquant : GSK MAROC
Composition : Lamivudine
PPM : 1327.00 Dh

 

 
Sommaire
  • Indications
  • Posologie
  • Contre indications
  • Effets indésirables
  • Précautions et autres informations

Indications

Zeffix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :

 

• Une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. La mise sous traitement par lamivudine doit être envisagée seulement lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique plus élevée n'est disponible ou approprié (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

• Une maladie hépatique décompensée, en association à un deuxième antiviral exempt de résistance croisée à la lamivudine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).



Posologie ZEFFIX 5 mg/mL Solution buvable Boîte de 1 Flacon (+ pipette doseuse) de 240 ml

Le traitement par Zeffix doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite B chronique.

 

Adultes : la posologie recommandée de Zeffix est de 100 mg une fois par jour. Zeffix peut être pris en dehors ou au cours des repas.

 

Chez les patients présentant une atteinte hépatique décompensée, la lamivudine doit systématiquement être utilisée en association à un deuxième antiviral, exempt de résistance croisée à la lamivudine, afin de réduire le risque de résistance et d'obtenir rapidement l'inhibition du virus.

 

Durée du traitement : la durée optimale de traitement n'est pas connue.

 

• Chez les patients atteints d'hépatite B chronique Ag HBe positifs, sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6-12 mois après confirmation de la séroconversion Ag HBe (détection des Ac anti-HBe avec disparition de l'Ag HBe et indétectabilité de l'ADN du VHB) afin de limiter le risque de rechute virologique, ou jusqu'à la séroconversion Ag HBs ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les taux d'ALAT et d'ADN du VHB devront être régulièrement contrôlés après l'arrêt du traitement afin de détecter une éventuelle rechute virologique tardive.

 

• Chez les patients atteints d'hépatite B chronique Ag HBe négatifs ("pré-core" mutants), sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion Ag HBs, ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de procéder à une réévaluation régulière afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste la meilleure option pour le patient.

 

• Chez les patients présentant une atteinte hépatique décompensée ou une cirrhose et les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Si le traitement par Zeffix est interrompu, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de dépister d'éventuels signes de rechute de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Résistance clinique : chez les patients atteints d'hépatite B chronique, soit Ag HBe positifs, soit Ag HBe négatifs, le développement de mutants YMDD (tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate) peut entraîner une diminution de la réponse thérapeutique à la lamivudine se traduisant par une augmentation des taux d'ADN du VHB et d'ALAT comparativement à ceux mesurés précédemment durant le traitement. Afin de réduire le risque de résistance chez les patients traités par lamivudine en monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si leurs taux d'ADN du VHB sont toujours détectables à, ou au delà de, 24 semaines de traitement. Chez les patients avec mutant YMDD, la substitution ou l'association à un autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine, doit être envisagée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Enfants et adolescents : l'utilisation de Zeffix n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans compte tenu du manque de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale : les concentrations sériques (AUC) de la lamivudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison d'une diminution de la clairance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la posologie doit donc être réduite. Si des doses inférieures à 100 mg sont nécessaires, la solution buvable devra être utilisée (voir Tableau 1 ci-dessous).

 

Tableau 1 : Posologie de Zeffix chez les patients ayant une diminution de la clairance de la créatinine.

Clairance de la créatinine

ml/min

Dose initiale

solution buvable

Dose d'entretien

en une prise journalière

30 < Cl ≤ 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 < Cl ≤ 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 < Cl ≤ 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

Cl ≤ 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

 

Les données recueillies chez des patients traités par hémodialyse intermittente (séances de dialyse de durée inférieure ou égale à 4 heures, 2 ou 3 fois par semaine) montrent que l'adaptation initiale de la posologie de la lamivudine en fonction de la clairance de la créatinine ne nécessite pas d'autres ajustements posologiques au cours de la dialyse.

 

Insuffisance hépatique : comme le montrent les données obtenues chez des patients présentant une insuffisance hépatique, y compris ceux au stade terminal en attente d'une transplantation hépatique, la présence d'une atteinte hépatique n'a pas de retentissement significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Ainsi, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, excepté si l'insuffisance hépatique est associée à une insuffisance rénale.



Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.



Effets indésirables Zeffix

L'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques (à l'exception d'une élévation des ALAT et des CPK, voir ci-dessous) a été similaire chez les patients sous placebo et ceux traités par la lamivudine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: malaise et fatigue, infections des voies respiratoires, gêne au niveau de la gorge et des amygdales, céphalées, douleur ou gêne abdominale, nausées, vomissements et diarrhée.

 

Les réactions indésirables sont listées ci-dessous par classe de systèmes d'organes et selon leur fréquence. La fréquence est précisée seulement pour les réactions considérées comme au moins possiblement liées à la lamivudine. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

 

Les catégories de fréquence attribuées aux réactions indésirables ci-après sont des estimations : pour la plupart des effets, les données appropriées pour calculer cette incidence ne sont pas disponibles. Les catégories de réactions indésirables "très fréquent" et "fréquent" ont été déterminées à partir des données des essais cliniques sans prendre en compte l'incidence de ces mêmes événements dans les groupes placebo.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence non connue :

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire :

Fréquence non connue :

Angioedème

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent :

Elévation des ALAT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des exacerbations de l'hépatite, mises en évidence principalement par des élévations des taux d'ALAT sériques ont été rapportées pendant le traitement et après l'arrêt de la lamivudine. La plupart de ces effets ont disparu spontanément, cependant quelques décès ont été très rarement observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Eruption cutanée, prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Elévation des CPK.

Fréquence non connue :

Troubles musculaires incluant myalgies, crampes et rhabdomyolyses

 

Des cas de pancréatite et de neuropathie périphérique (ou paresthésies) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH. L'incidence de ces troubles chez les patients traités pour une hépatite B chronique, était similaire dans les groupes lamivudine et placebo.

 

Des cas d'acidose lactique parfois fatale, associés habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont aussi été observés chez des patients infectés par le VIH traités par une association d'analogues nucléosidiques. Quelques rares cas d'acidose lactique ont été rapportés chez des patients traités par la lamivudine pour leur hépatite B.

Précautions d'emploi

La lamivudine a été administrée à des enfants âgés de 2 ans et plus et à des adolescents atteints d'hépatite B chronique non décompensée. Les données actuelles étant limitées, l'administration de lamivudine ne peut toutefois pas être recommandée chez ce groupe de patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

L'efficacité de la lamivudine chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite Delta (D) ou de l'hépatite C n'a pas été établie et la prudence est recommandée.

 

De même, les données actuelles sont limitées quant à l'utilisation de la lamivudine chez les patients Ag HBe négatifs ("pré-core" mutants) et chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, y compris une chimiothérapie anticancéreuse. La lamivudine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

 

Au cours du traitement par Zeffix, les patients doivent être régulièrement suivis. Les taux d'ALAT et d'ADN du VHB sériques doivent être évalués tous les trois mois et, chez les patients Ag HBe positifs, les taux d'Ag HBe doivent être évalués tous les six mois.

 

Exacerbations de l'hépatite

 

Des sous-populations virales du VHB, présentant une diminution de la sensibilité à la lamivudine (mutant YMDD) ont été identifiées lors de traitements prolongés. Chez certains patients, le développement du mutant YMDD peut entraîner une exacerbation de l'hépatite, principalement mise en évidence par une élévation des taux d'ALAT sériques et une ré-émergence de l'ADN du VHB. Chez les patients avec mutant YMDD l'association à un deuxième antiviral, exempt de résistance croisée, doit être envisagée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

En cas d'interruption du traitement par Zeffix ou de perte d'efficacité due au développement du mutant YMDD (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une réactivation des signes cliniques ou biologiques d'hépatite peut être observée chez certains patients. Les patients pour lesquels le traitement par Zeffix est arrêté doivent faire l'objet d'une surveillance clinique régulière, ainsi que d'un suivi des marqueurs sériques de la fonction hépatique (taux d'ALAT et de bilirubine) pendant au moins quatre mois, puis en fonction de l'évolution des signes cliniques. L'exacerbation de l'hépatite a été principalement mise en évidence par une élévation des taux d'ALAT sériques associée à une ré-émergence de l'ADN du VHB. Le tableau 3 de la rubrique Propriétés pharmacodynamiques donne de plus amples informations sur la fréquence de l'élévation des taux d'ALAT après arrêt du traitement. La plupart de ces effets ont été spontanément résolutifs, cependant quelques décès ont été observés.

 

En cas de réactivation de l'hépatite après arrêt du traitement, les données disponibles ne sont pas encore suffisantes pour permettre d'apprécier l'intérêt d'une reprise du traitement par la lamivudine.

 

Le risque de réplication virale est plus grand chez les patients transplantés et chez les patients avec atteinte hépatique avancée. En raison de l'altération de la fonction hépatique chez ces patients, une réactivation de l'hépatite à l'arrêt du traitement ou une perte d'efficacité pendant le traitement par la lamivudine peut conduire à une décompensation sévère, voire fatale. Pendant le traitement, ces patients doivent faire l'objet (au moins une fois par mois) d'un suivi des paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l'hépatite B, des fonctions rénale et hépatique, et de la réponse antivirale. En cas d'arrêt du traitement (quelle qu'en soit la raison), ces patients doivent faire l'objet d'un même suivi pendant une période d'au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Le suivi des paramètres biologiques sanguins doit inclure au minimum : ALAT, bilirubine, albumine, urée, créatinine, ainsi que le statut virologique du patient : antigène - anticorps VHB et concentrations sériques en ADN du VHB, si possible. Les patients ayant des signes d'insuffisance hépatique pendant ou après traitement doivent être surveillés plus fréquemment et autant que nécessaire.

 

Co-infection par le VIH

 

Chez les patients co-infectés par le VIH et actuellement traités ou susceptibles d'être traités par la lamivudine ou par l'association lamivudine-zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour l'infection par le VIH (habituellement 150 mg deux fois par jour en association à d'autres antirétroviraux) doit être maintenue. Chez les patients co-infectés par le VIH et ne nécessitant pas de traitement antirétroviral, il existe un risque de mutation du VIH lors de l'utilisation de la lamivudine seule pour le traitement de l'hépatite B chronique.

 

Transmission de l'hépatite B

 

Il n'existe pas d'information disponible sur la transmission materno-foetale du virus de l'hépatite B chez les femmes enceintes recevant un traitement par la lamivudine. Il convient donc de suivre les schémas thérapeutiques classiquement recommandés pour immuniser les nourrissons contre le virus de l'hépatite B.

 

Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été prouvé que le traitement par la lamivudine réduise le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

 

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose :

 

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d'analogues nucléosidiques. Zeffix appartenant à la classe des analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'élévation rapide des taux de transaminases (ALAT), d'hépatomégalie évolutive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des troubles digestifs bénins tels que nausées, vomissements et douleurs abdominales, peuvent être révélateurs d'un début d'acidose lactique. Des cas graves, parfois d'issue fatale, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une élévation des taux de lactate sérique. L'administration d'analogues nucléosidiques devra se faire avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus d'atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine peuvent présenter un risque accru. Ces patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

 

Dysfonctionnement mitochondrial :

 

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les principaux effets indésirables rapportés ont été des affections hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles du métabolisme (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Les troubles neurologiques peuvent être transitoires ou permanents. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur.

 

Zeffix ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine.

Ce médicament est contre-indiqué pour les patients présentant de rares problèmes (ou troubles) héréditaires tels une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.

Les patients diabétiques doivent être informés que chaque dose de solution buvable (100 mg = 20 ml) contient 4 g de saccharose.

La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de propyle et du parahydroxybenzoate de méthyle. Ces substances peuvent causer des réactions allergiques chez certains patients. Cette réaction peut être retardée.



Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

La probabilité d'interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, d'une faible liaison aux protéines plasmatiques et de l'élimination essentiellement rénale sous forme inchangée de la lamivudine.

 

La lamivudine est essentiellement éliminée au niveau rénal par sécrétion tubulaire active via le système de transport cationique organique. Les interactions potentielles avec des médicaments co-administrés doivent donc être envisagées, notamment s'il s'agit de produits dont la principale voie d'élimination est une sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique (ex. : triméthoprime). D'autres médicaments (ex. : ranitidine ou cimétidine) éliminés partiellement par ce mécanisme n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine.

 

Il ne devrait pas exister d'interactions cliniquement significatives entre la lamivudine et les produits éliminés en forte proportion par sécrétion anionique organique active ou par filtration glomérulaire.

 

L'administration concomitante de triméthoprime et de sulfaméthoxazole (à la dose de 160 mg et 800 mg) entraîne une augmentation d'environ 40 % de l'exposition à la lamivudine. La lamivudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ni sur celle du sulfaméthoxazole. Si ces deux traitements sont prescrits de manière concomitante, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de la lamivudine, sauf en cas d'insuffisance rénale.

 

Une augmentation modérée de la C max (28 %) de la zidovudine a été observée lors de la co-administration de lamivudine. Cependant, l'imprégnation totale (AUC) à la zidovudine n'est pas modifiée de façon significative. La zidovudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre la lamivudine et l'interféron alpha lorsque ces deux médicaments sont co-administrés. Aucun signe d'interaction cliniquement significative n'a été décelé chez des patients traités simultanément par la lamivudine et des médicaments immunosuppresseurs d'usage courant (ex. : cyclosporine A). Néanmoins, aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée.



Grossesse et allaitement

De nombreuses données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesses exposées) n'indiquent pas de toxicité malformative. Zeffix peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est justifié d'un point de vue clinique.

 

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente en cours de traitement par lamivudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt du traitement devra être prise en considération.

 

Sur la base des données issues de plus de 130 paires mère-enfant traitées pour leur infection par le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaitant de mères traitées pour leur infection par le VIH sont très faibles (environ 0,06 à 4 % des concentrations sériques chez la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. La quantité totale de lamivudine ingérée par un nourrisson allaité est très faible et par conséquent susceptible d'entraîner une imprégnation produisant un effet antiviral sub­optimal. L'infection de la mère par le virus de l'hépatite B ne constitue pas une contre-indication à l'allaitement à condition que le nouveau-né bénéficie à la naissance de mesures efficaces de prévention contre l'infection par le VHB ; par ailleurs, aucun lien entre une faible concentration de lamivudine présente dans le lait maternel et la survenue d'effets indésirables chez le nourrisson allaité n'a été mis en évidence. L'allaitement peut donc être envisagé chez les mères traitées par la lamivudine dans le cadre de leur infection par le VHB, tout en tenant compte du bénéfice attendu de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère. Dans le cas d'une transmission du VHB de la mère à l'enfant malgré une prophylaxie adéquate, l'arrêt de l'allaitement devra être envisagé en vue de réduire le risque d'apparition de mutants résistants à la lamivudine chez l'enfant.

 

Dysfonctionnement mitochondrial :

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).



Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.



Comment ça marche ?

Absorption : La lamivudine est bien absorbée au niveau gastro-intestinal et la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale se situe normalement entre 80 et 85 % chez l'adulte. Après administration orale, le temps moyen (tmax) d'obtention de la concentration sérique maximale (Cmax) est d'environ une heure. A la dose thérapeutique (100 mg une fois par jour), la valeur de la Cmax est de l'ordre de 1,1 à 1,5 µg/ml et celle de la concentration résiduelle de 0,015 à 0,020 µg/ml.

 

L'administration de lamivudine au cours d'un repas entraîne un allongement de la valeur du tmax et une diminution de la valeur de la C max (jusqu'à 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (AUC) demeure inchangée, de sorte que la lamivudine peut être administrée indifféremment pendant ou en dehors des repas.

 

Distribution : Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle des doses thérapeutiques et sa liaison aux protéines plasmatiques, en particulier l'albumine, est faible.

Un petit nombre d'observations indique que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et passe dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le rapport moyen entre les concentrations de lamivudine observées dans le LCR et le sérum 2 à 4 heures après la prise orale du médicament était d'environ 0,12.

 

Métabolisme : La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d'une faible liaison aux protéines plasmatiques.

 

Elimination : La clairance systémique moyenne de la lamivudine est approximativement de 0,3 l/h/kg. Sa demi-vie d'élimination observée varie entre 5 et 7 heures. La majeure partie de la lamivudine est éliminée sous forme inchangée dans les urines, après filtration glomérulaire et sécrétion active (système de transport cationique organique). La clairance rénale représente environ 70 % de l'élimination de la lamivudine.

 

Populations spécifiques :

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l'élimination de la lamivudine est altérée. Il est donc nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la pharmacocinétique de la lamivudine est inchangée.

 

Chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique, les données sont limitées ; chez ces patients, une altération de la fonction hépatique n'a pas de retentissement significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine, sauf si l'atteinte hépatique est associée à une atteinte rénale.

 

Chez les patients âgés, le profil pharmacocinétique de la lamivudine suggère que la diminution de la fonction rénale associée à l'âge n'a pas d'influence cliniquement significative sur l'exposition à la lamivudine, sauf si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

 

 

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